最近發(fā)表在《自然》雜志上的兩項研究集中于薄荷素抑制劑Revumenib(SNDX-5613)在KMT2A(組蛋白賴氨酸N-甲基轉移酶2A)重排或NPM1(核磷脂1)突變的急性髓系白血病中的臨床療效。這些研究表明，薄荷素抑制及其對長期暴露于Revuminib的獲得性抵抗力是未來治療的關鍵，強調了薄荷素作為當前白血病治療具有挑戰(zhàn)性和前景的靶點的作用。

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近日，來自馬爾堡菲利普斯大學的研究者們在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Targeting menin: a promising therapeutic strategy for susceptible acute leukemia subtypes”的文章，該研究揭示了靶向薄荷素是治療易感急性白血病亞型的一種有前景的策略。

KMT2A突變見于80%的急性淋巴細胞白血病(ALL)，與NPM1相關的突變一起出現(xiàn)在30%的急性髓系白血病、淋巴細胞性白血病或混合型白血病(AML)中。KMT2A是一個很好的表觀遺傳調節(jié)子，它結合了代表淋巴母細胞增殖的HOX(同源盒)基因的啟動子序列。這些基因通常在分化的細胞中不表達。

發(fā)生的KMT2A突變會導致與薄荷素的結合穩(wěn)定，從而共同結合HOX的啟動子區(qū)域。從而觸發(fā)HOX基因及其DNA結合輔因子Meis1(Homeobox Protein Meis1)的轉錄，失控的增殖和進一步的白血病轉化。此外，在NPM1突變的AML中，KMT2A-menin的協(xié)同作用促進了Hox和Meis1介導的白血病相關基因的轉錄。

Issa和他的同事的研究小組對攜帶重排KMT2A或突變的NPM1的白血病患者進行了薄荷素抑制劑Revumenib的首次臨床試驗。阻斷Menin-KMT2A的協(xié)同作用能夠破壞致癌KMT2A野生型或融合復合體與染色質的結合。這項研究能夠確定安全性、最大耐受量、推薦的階段劑量2、藥動學和藥效學。

瑞文米尼的臨床療效及其對突變腦膜的親和力喪失

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與MEN1基因編碼的蛋白質相關的新過程和表觀遺傳調控的發(fā)現(xiàn)應包括在下一代針對腎病參與者的特定藥物的設計中，并進一步改進能夠在表觀遺傳水平上作用于MEN1/Menin調控的物質的設計。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Pietro Di Fazio et al. Targeting menin: a promising therapeutic strategy for susceptible acute leukemia subtypes. Signal Transduct Target Ther. 2023 Oct 11;8(1):384. doi: 10.1038/s41392-023-01627-w.