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來源：生物谷原創(chuàng) 2023-10-19 10:33 膠質母細胞瘤（glioblastoma, GBM）是一種侵襲性腦癌，具有眾所周知的治療抵抗性，復發(fā)性GBM患者的生存期不到 10 個月。免疫療法能調動人體的免疫防御系統(tǒng)對抗癌癥，但對 GBM 卻無效， 膠質母細胞瘤（glioblastoma, GBM）是一種侵襲性腦癌，具有眾所周知的治療抵抗性，復發(fā)性GBM患者的生存期不到 10 個月。免疫療法能調動人體的免疫防御系統(tǒng)對抗癌癥，但對 GBM 卻無效，部分原因在于人體免疫系統(tǒng)的攻擊在很大程度上無法穿透腫瘤周圍的環(huán)境。 為了將這種免疫抑制環(huán)境轉變?yōu)檫m合免疫反應的環(huán)境，來自美國布萊根婦女醫(yī)院的研究人員在一項新的臨床研究中設計了一種稱為CAN-3110的新型溶瘤病毒（oncolytic virus），它可以感染癌細胞并激發(fā)抗腫瘤免疫反應。他們發(fā)現(xiàn)基于這種新型溶瘤病毒的基因療法對高級別膠質瘤患者具有安全性和初步療效，并且延長了免疫上“熟悉”這種溶瘤病毒的復發(fā)性GBM患者亞群的生存期。相關研究結果于2023年10月18日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Targeting myeloid chemotaxis to reverse prostate cancer therapy resistance”。
論文通訊作者、布萊根婦女醫(yī)院神經外科系主任E.Antonio Chiocca博士說，“GBM具有侵襲性，部分原因是腫瘤周圍存在免疫抑制因子，這些因子阻止免疫系統(tǒng)進入腫瘤并對其進行攻擊，從而使腫瘤得以生長。這項新研究表明，通過我們設計的一種溶瘤病毒，我們可以將這片'免疫沙漠（immune desert）’重塑為一個促炎性的環(huán)境?！?/p> 這項I期首次在人體中開展的臨床試驗測試了一種名為CAN-3110的溶瘤病毒的安全性，這種溶瘤病毒由布萊根婦女醫(yī)院的研究人員設計并進行了臨床前測試，在這項臨床試驗進行過程中授權給了Candel Therapeutics公司。 這種攻擊癌癥的溶瘤病毒是一種溶瘤性單純皰疹病毒（oncolytic herpes simplex virus, oHSV），與一種獲準用于治療轉移性黑色素瘤的療法中使用的病毒類型相同。與其他臨床上使用的 oHSV 不同的是，CAN-3110包含 ICP34.5 基因，而目前臨床上使用的oHSV 通常不包含 這個基因，因為在未經修飾的單純皰疹病毒（HSV）中，它會引起人類疾病。 不過，這些作者推測這個基因可能是觸發(fā)攻擊腫瘤所需的強效促炎反應所必需的。因此，他們設計了一種含有 ICP34.5 基因的 oHSV1（溶瘤性1型單純皰疹病毒） 版本，不過，這種oHSV1 版本也經過基因“編程”，不會攻擊健康的腦細胞。 總體來說，這項臨床試驗證明了 CAN-3110 在 41 名高級別膠質瘤患者（包括 32 名復發(fā)性 GBM 患者）中的安全性。最嚴重的不良反應是兩名參與者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。值得注意的是，已有 HSV1 病毒抗體的 GBM 患者（66%）的中位總生存期為 14.2 個月。 在已有HSV1抗體的患者中，這些作者觀察到了腫瘤微環(huán)境中與免疫激活相關的幾種變化的標志物。他們猜測HSV1 抗體的存在導致了對CAN-3110的快速免疫反應，從而將更多的免疫細胞帶到了腫瘤，并增加了腫瘤微環(huán)境中的炎癥水平。
CAN-3110作為HSV1血清學功能的作用模型。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06623-2。 這些作者還觀察到在CAN-3110 治療后，T 細胞的多樣性有所增加，這表明這種溶瘤病毒誘導了廣泛的免疫反應，也許是通過消滅腫瘤細胞導致癌癥抗原的釋放。他們還發(fā)現(xiàn)治療后的這些免疫學變化與生存率的提高有關。 展望未來，這些作者計劃完成前瞻性研究，進一步探究這種溶瘤病毒對HSV1抗體陽性和陰性患者的療效。在證實了這種溶瘤病毒一次注射的安全性后，他們正著手測試四個月內最多注射六次的安全性和有效性，這就像多輪疫苗接種一樣，可能會提高療法的有效性。 Chiocca說，“幾乎沒有一種治療GBM的免疫療法能夠增加對這些腫瘤的免疫浸潤，但這項研究中的CAN-3110卻能激起非常活躍的免疫反應，引起殺傷腫瘤的T細胞浸潤。這對GBM來說通常很難做到，所以我們的發(fā)現(xiàn)令人興奮，讓我們對下一步的研究充滿希望?！保?a >生物谷 Bioon.com） 參考資料： 1. Alexander L. Ling et al. Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06623-2. 2. Researchers Design Gene Therapy That Can Effectively Target Glioblastoma   |
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