宿主特異性（host specificity）是病原體與宿主長期相互作用進(jìn)化的結(jié)果，是生物界最基本的特征之一。例如，流行我國的日本血吸蟲（Schistosoma japonicum），不同哺乳動物對其易感性有顯著差異。在我國，多達(dá)46種哺乳動物可作為日本血吸蟲的“適宜宿主”，如山羊、綿羊、黃牛和實驗動物小鼠等，血吸蟲在它們體內(nèi)能順利發(fā)育成熟并產(chǎn)卵，在肝臟和腸組織中形成蟲卵肉芽腫并發(fā)展為肝纖維化引起門脈高壓等臨床癥狀。此類動物在維持血吸蟲病的傳播中發(fā)揮重要作用，是我國消除血吸蟲病面臨的最大障礙。然而，也有個別動物對日本血吸蟲的感染具有天然抗性，如大鼠和東方田鼠（Microtus fortis），血吸蟲在其體內(nèi)不能完全發(fā)育成熟，肝臟中無或較少蟲卵肉芽腫的形成，學(xué)界稱它們?yōu)椤鞍脒m宜宿主”和“非適宜宿主”。東方田鼠是目前已知的抗日本血吸蟲能力最強(qiáng)的動物，臨床上表現(xiàn)出完全抗性。宿主特異性作為疾病生態(tài)學(xué)中一個異常重要的領(lǐng)域長期被廣泛研究，但許多機(jī)理至今仍撲朔迷離。由于東方田鼠的典型生物學(xué)特性，因此被認(rèn)為是研究宿主抗血吸蟲的理想動物模型，可深入闡明宿主特異性的機(jī)制及宿主與寄生蟲相互作用的精確關(guān)系。

2023年10月5日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院吳忠道教授、中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院倫照榮教授、中南大學(xué)實驗動物學(xué)部周智君主任及寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部廖奇教授等團(tuán)隊合作，在Cell Discovery期刊上發(fā)表了題為“Macrophage-mediated trogocytosis contributes to destroying human schistosomes in a non-susceptible rodent host, Microtus fortis”的研究成果，首次發(fā)現(xiàn)了宿主巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的胞啃作用（trogocytosis）在宿主抗血吸蟲中發(fā)揮著重要作用，并闡明了其機(jī)制。

該研究發(fā)現(xiàn)，感染東方田鼠體內(nèi)的日本血吸蟲和曼氏血吸蟲(S. mansoni)表面均黏附有大量的免疫細(xì)胞，而在感染血吸蟲的小鼠體內(nèi)則未觀察到類似的現(xiàn)象。據(jù)悉，這種現(xiàn)象也從未在其他哺乳動物體內(nèi)報道過。單細(xì)胞測序結(jié)果顯示，黏附在血吸蟲表面的細(xì)胞主要為巨噬細(xì)胞。研究者通過體外實驗證實，東方田鼠的巨噬細(xì)胞對血吸蟲童蟲的黏附和殺傷能力明顯強(qiáng)于小鼠巨噬細(xì)胞。利用巨噬細(xì)胞清除劑（clodronate liposomes）清除東方田鼠體內(nèi)的巨噬細(xì)胞后，其體內(nèi)的蟲體表面沒有發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞的黏附，且血吸蟲的存活數(shù)量和發(fā)育程度顯著提高。這些結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞在東方田鼠抗血吸蟲感染中扮演重要的角色。

盡管多年前曾有報道，大鼠和人的巨噬細(xì)胞被激活后在體外培養(yǎng)中可通過接觸依賴介導(dǎo)對血吸蟲的殺傷，但其詳細(xì)機(jī)制一直未被闡明。在該研究中，研究者證實了這些黏附在血吸蟲表面的巨噬細(xì)胞可通過一種新的途徑—“胞啃作用”（也稱啃噬，trogocytosis）殺傷血吸蟲童蟲。據(jù)悉，該文是首次報道宿主的免疫細(xì)胞可利用“胞啃作用”參與對多細(xì)胞寄生蟲的殺傷，這是一種前所未有的免疫細(xì)胞殺死哺乳動物體內(nèi)大體積蠕蟲的新方式。

盡管目前關(guān)于啟動和調(diào)控“胞啃作用”的精確機(jī)制尚不完全清楚，但該論文研究結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的“胞啃作用”需要補(bǔ)體C3和補(bǔ)體受體3（CR3）來實現(xiàn)對血吸蟲的黏附作用。在東方田鼠體內(nèi)及體外清除補(bǔ)體C3或阻斷CR3功能后可明顯抑制巨噬細(xì)胞對血吸蟲的黏附及顯著減少巨噬細(xì)胞對血吸蟲的殺傷作用。此外，研究者還明確了Ca2+/NFAT信號的激活是調(diào)控巨噬細(xì)胞發(fā)揮“胞啃作用”的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。通過體內(nèi)外阻斷Ca2+/NFAT信號通路，發(fā)現(xiàn)Ca2+/NFAT信號的阻斷可以有效減少巨噬細(xì)胞對血吸蟲的黏附、胞啃和殺傷作用。

總體而言，該研究揭示了東方田鼠天然抗血吸蟲的相關(guān)機(jī)制，豐富了人們對免疫細(xì)胞抗蠕蟲新機(jī)制的認(rèn)識，這不但對深入闡明宿主與寄生蟲的相互作用關(guān)系及明確宿主特異性執(zhí)行的機(jī)制提供了新的思路，而且可為血吸蟲病（或其他寄生蟲?。┑姆揽靥峁┬碌睦碚撘罁?jù)。

巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的胞啃作用破壞血吸蟲過程的示意模型

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院吳忠道教授、中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院倫照榮教授和中南大學(xué)實驗動物學(xué)部周智君主任為論文的通訊作者。中山醫(yī)學(xué)院沈佳副研究員為該論文的第一作者和共同通訊作者。該研究過程得到了中山醫(yī)學(xué)院陳俊教授、呂志躍教授，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院李小平研究員及中山醫(yī)學(xué)院科研儀器管理中心關(guān)苑君、王亞瓊、李娟、李小波等的指導(dǎo)與幫助。該研究受到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等項目資助。