1962 年， Lufe 等發(fā)現(xiàn)一位年輕的瑞典婦女伴有異常增高的基礎(chǔ)代謝率，同時伴有線粒 體結(jié)構(gòu)的異常和氧化磷酸化功能的異常。這是人類首次認(rèn)識線粒體與人類疾病的發(fā)生有關(guān)。 1981 年，完成了人類線粒體基因組 (mitochondrial genome) 的序列測定。直到 1988 年， Wallen 等報道了首例由線粒體 DNA(mtDNA) 突變引起的人類疾病，明確了 mtDNA 突變可引起人類疾病。其后的 10 年 中，這一研究領(lǐng)域進展迅速，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn) 50 多種 mtDNA 點突變和 100 多種 mtDNA 重排與人類疾病相關(guān)聯(lián)。有關(guān)人類線粒體病分類及主要 mtDNA 突變類型見下表。國內(nèi)已有不少線粒體病的報道。有關(guān)線粒體病的發(fā)病率國內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)計資料。
 

人類線粒體病分類及主要 mtDNA 突變類型

線粒體是細胞能量儲存和供給的場所， mtDNA 分子編碼兩類 rRNA(12S 和 16S rRNA) ， 22 種 tRNA 及 13 種與細胞氧化磷酸化 (OXPHOS) 有關(guān)的多肽鏈亞單位。迄今為止， mtDNA 突變的致病機理尚不完全清楚，一些基因單個突變即可引起疾病， 如 3243nt 突變致 MELAS 和糖尿病， 11778nt 和 3460nt 突變致 LHON ；另一些則需兩個以上基因相互協(xié)同作用才能致病，這一現(xiàn)象在 LHON 的發(fā)病中已得到證實。另外， mtDNA 生殖細胞突變和 mtDNA 體細胞突變也具有協(xié)同作用，攜帶生殖細胞 mtDNA 突變的個體在生命早期可不發(fā)病，隨著年齡增長，體細胞中 mtDNA 突變不斷積累， OXPHOS 功能降低至某一域值 ，即可引發(fā)遲發(fā)性退行性疾病。與年齡相關(guān)的 mtDNA 突變、復(fù)合物酶活性及 mtDNA 損傷與修復(fù)等研究均證實了體細胞 mtDNA 突變在衰老過程中的作用。有學(xué)者認(rèn)為，生殖細胞突變 限定了臨床表型的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，而體細胞突變可能決定線粒體病的發(fā)病年齡和進展。 目前認(rèn)為 OXPHOS 功能紊亂是線粒體病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。核 DNA 突變、 mtDNA 突變及環(huán)境毒素的影響均可導(dǎo)致 OXPHOS 功能紊亂，使得自由基產(chǎn)生增加，進一步促進體細胞 mtDNA 的突變和 OXPHOS 功能的損害。

【臨床表現(xiàn)】

線粒體遺傳病的臨床表現(xiàn)呈多樣性，下表，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較為典型。

線粒體病的常見臨床表現(xiàn)

【診斷和防治】

線粒體病的臨床表現(xiàn)極為廣泛，幾乎涉及到所有的組織和器官，許多病人并不出現(xiàn)典型的癥狀，且因遺傳方式的變異性，這給診斷帶來了困難。當(dāng)一個病人的癥狀累及多種器官，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉組織時，例如表現(xiàn)為癲癇、癡呆、肌病、心肌病和糖尿病等，應(yīng)高度懷疑線粒體病。家系分析是診斷線粒體病的重要手段，盡管核 DNA 和 mtDNA 的突變均可導(dǎo)致 OXPHOS 功能異常，呈現(xiàn)各種不同的遺傳方式，但母系親屬發(fā)病傾向高度提示線粒體病的可能性。目前關(guān)于 mtDNA 突變的產(chǎn)前診斷的臨床應(yīng)用尚相當(dāng)困難。由于許多線粒體遺傳病是嚴(yán)重致殘致死性疾病，隨著對線粒體病的進一步了解和 mtDNA 基因檢測經(jīng)驗的積累，產(chǎn)前診斷將逐漸廣泛應(yīng)用于臨床。

有關(guān)線粒體病的防治原則如下：

1 ）病史回顧性調(diào)查，指導(dǎo)采取相應(yīng)的臨床措施；

2 ）臨床跟蹤，預(yù)防可能發(fā)生的并發(fā)癥；

3 ）介入治療，例如矯正眼瞼下垂，摘除白內(nèi)障，安裝心臟起博器等；

4 ）給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的維生素 C ， K ， B1 ， B2 及輔酶 Q10 ，這對緩解癥狀或延緩并發(fā)癥發(fā) 生有一定療效。

【遺傳咨詢】

線粒體病的遺傳咨詢分以下兩種情況：

第一 . 母系遺傳方式的 mtDNA 突變：

母方親屬的所有成員均有攜帶突變 mtDNA 的風(fēng)險。對于異質(zhì)性突變，由于復(fù)制分離的 結(jié)果，突變 mtDNA 的比例在不同的家系成員中的分布可為 0 ～ 95 ％以上。血液檢查無 mtDNA 突變的個體，應(yīng)進一步做肌肉活檢證實?；疾★L(fēng)險分析時不能依據(jù)患者單個組織的 基因型對其表現(xiàn)型進行可靠的預(yù)測，應(yīng)定期隨訪，并檢查多個常見的受累組織或器官，以 早期診斷和防治。

第二 . 自發(fā)的 mtDNA 突變：

自發(fā) mtDNA 突變以缺失突變常見，也可為點突變。通常突變僅限于體細胞，不發(fā)生生 殖細胞的遺傳。由于血細胞分裂更新速度快，突變 mtDNA 易發(fā)生漂變，因此血液檢測陰性 結(jié)果不能完全排除其它組織中是否存在突變型 mtDNA 。肌肉是有絲分裂組織，基因型相對 穩(wěn)定，又是常見的受累器官，常作為自發(fā) mtDNA 突變的檢測材料。