核酸療法是一種通過基因抑制、添加、替換或編輯來治療疾病的方法，與傳統(tǒng)的靶向蛋白質(zhì)治療方法相比，核酸療法具有更持久和強(qiáng)效的藥效，并且克服了傳統(tǒng)療法“難以成藥”或“不可成藥”的問題。目前在臨床中，主要發(fā)展了幾種形式的核酸藥物，包括 mRNA 疫苗、小干擾 RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）。

根據(jù) Mordor Intelligence 發(fā)布的報(bào)告，全球核酸療法市場規(guī)模已達(dá)到近 50 億美元，且有望在 2028 年達(dá)到 95.4 億美元。目前，資本仍在大量涌入該領(lǐng)域。僅在 8 月 9 日這一天，就有兩家 RNA 療法公司 ADARx Pharmaceuticals 和 Alltrna 分別宣布籌集到 2 億美元和 1.09 億美元資金。

想要進(jìn)一步提高核酸藥物的穩(wěn)定性、靶向性和安全性，化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)等技術(shù)是突破方向，其中遞送載體的開發(fā)尤為關(guān)鍵。LNP 是目前核酸類藥物應(yīng)用最多、最為成熟的遞送系統(tǒng)之一。

浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司（以下簡稱“海昶生物”）成立于 2013 年。該公司研發(fā)了四價(jià)-三價(jià)脂質(zhì)納米粒（QTsome?）基因遞送平臺。借助這一平臺，海昶生物在核酸創(chuàng)新藥和高端復(fù)雜注射劑領(lǐng)域進(jìn)行布局，涵蓋了傳染病預(yù)防、腫瘤免疫治療、抗腫瘤和鎮(zhèn)痛等多個(gè)領(lǐng)域。海昶生物首席科學(xué)家李劍光教授是脂質(zhì)體/納米粒給藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)、非病毒基因遞送系統(tǒng)、小核酸遞送系統(tǒng)方面的專家。曾領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)了國內(nèi)第一個(gè)上市的長循環(huán)脂質(zhì)體阿霉素（里葆多）。

▲圖丨李劍光（來源：受訪者提供）

與傳統(tǒng)的脂質(zhì)納米粒遞送技術(shù)相比，QTsome? 采用獨(dú)特的兩種陽離子脂質(zhì)，可以在特定條件下電離，利用其對環(huán)境 pH 的敏感性，使藥物的組織分布和給藥均達(dá)到最優(yōu)，穩(wěn)定性也有很大程度的提高。此外，QTsome? 還具有較高的生物安全性和較低的毒性。

▲圖丨QTsome? 作用機(jī)制（來源：海昶生物）

“這種技術(shù)便于規(guī)?；a(chǎn)，產(chǎn)能高且受場地影響小。”

依托 QTsome? 技術(shù)，海昶生物已成功布局 mRNA 疫苗、小核酸藥物等核酸創(chuàng)新藥及高端復(fù)雜注射劑的多個(gè)項(xiàng)目。產(chǎn)品管線覆蓋傳染病預(yù)防、腫瘤免疫治療、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域。

海昶生物還對 QTsome? 技術(shù)進(jìn)一步升級，開發(fā)有配體的靶向 QTsome?，比如用糖基做配體、用轉(zhuǎn)鐵蛋白做配體等。這些升級版的 QTsome? 對具體的細(xì)胞株和具體組織有更高的特異性。

海昶生物旗下的“核酸創(chuàng)新研究院 (NAMIC)”專注于 ASO、siRNA、miRNA 和 mRNA 等核酸藥物的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化。小核酸方面，進(jìn)展最快的是針對原發(fā)性腎癌的 HC0201?！癏C0201 選擇性抑制 AKT-1 靶點(diǎn)，比傳統(tǒng)的小分子制劑特異性更強(qiáng)，因此安全性更高。ASO 藥物代謝時(shí)會通過腎臟，所以腎臟天然濃度高于其他器官，在腎癌治療上具有分布優(yōu)勢?！崩顒獗硎尽?/span>

（來源：海昶生物）

另一款走在研發(fā)前端是同樣以 AKT-1 為靶點(diǎn)的反義核酸藥—HC0301，適應(yīng)癥為原發(fā)性肝癌。據(jù)李劍光介紹，HC0301 目前在美國開展的臨床 I 期試驗(yàn)已經(jīng)接近尾聲，并且顯示出非常好的安全性和療效，有望于明年在香港和美國開展 II 期臨床，適應(yīng)癥也將探索其他的實(shí)體瘤。HC0301 也在近期成功獲得 FDA 孤兒藥資格認(rèn)定。

在高端復(fù)雜制劑方面，海昶生物主要針對小分子藥、化療藥布局了系列產(chǎn)品管線，如：HC007、HC006、HC008 等?！癏C007 開發(fā)工藝十分復(fù)雜，批量生產(chǎn)難度大，海昶生物已完成生產(chǎn)技術(shù)開發(fā)。目前已聯(lián)合重要戰(zhàn)略伙伴，著手布局全球市場，包括全球最大的仿制藥企之一的 DRL 以及中國科興制藥，逐步開發(fā)美國、歐盟以及中國市場。以 HC007 為代表的高端制劑管線，目前已為海昶生物帶來一定現(xiàn)金流?！?/span>

（來源：海昶生物）

高端復(fù)雜制劑的成本相對可控，且在市場獨(dú)占期、專利保護(hù)等方面又優(yōu)于普通仿制藥，海昶生物將其視為資本原始積累的踏板。“十四五”規(guī)劃中提出重點(diǎn)開發(fā)具有高選擇性、長效緩控釋等特點(diǎn)的復(fù)雜制劑技術(shù)。與普通注射劑相比，復(fù)雜制劑載藥效率更高，靶向性更好，可以有效提高藥物穩(wěn)定性、減少血藥濃度波動(dòng)、減輕毒副作用。

李劍光強(qiáng)調(diào)，“除了藥物遞送系統(tǒng)比較獨(dú)特，公司的技術(shù)優(yōu)勢還覆蓋了序列設(shè)計(jì)和優(yōu)化、原液的生產(chǎn)等各個(gè)方面。”

海昶生物總部位于杭州，現(xiàn)階段布局了“1+4”生產(chǎn)基地。李劍光告訴生輝，所謂的“1”是根本，是海昶生物正在建設(shè)中的生產(chǎn)基地，明年可以投產(chǎn)，供應(yīng)全球市場?！皩砜赡軙蜒邪l(fā)、運(yùn)營和生產(chǎn)等各種各樣的功能都集中到公司總部，其他的生產(chǎn)基地仍將保留?！?/span>

其他 4 個(gè)生產(chǎn)基地，分布更多元，海內(nèi)外皆有。高品質(zhì)注射劑項(xiàng)目基地，作為高活性藥物車間，覆蓋歐洲和中國市場；HC007 印度基地，面對美國市場；HC007 濟(jì)南基地，覆蓋歐洲和國內(nèi)市場；HC008 嵊州基地，則用于多囊脂質(zhì)體生產(chǎn)。

▲圖丨多元生產(chǎn)基地（來源：海昶生物）

“公司在自身豐富的 GMP 生產(chǎn)、臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)和國際化視野的基礎(chǔ)上，全面布局國際多中心臨床轉(zhuǎn)化及國際商業(yè)化。”

根據(jù)海昶生物的規(guī)劃，未來該公司的產(chǎn)品將覆蓋國內(nèi)、歐盟和美國等不同的市場?！拔覀冃碌漠a(chǎn)品包括現(xiàn)在的產(chǎn)品大部分采取中美歐申報(bào)的策略，從創(chuàng)新藥的角度來看，國外的市場可能會更大一點(diǎn)。”

“我們的最終目標(biāo)是開發(fā)出優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品，滿足病患的需求，我想這也是對這整個(gè)市場做出的貢獻(xiàn)?！?/span>

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