中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王育才教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Nanotechnology 期刊發(fā)布了題為：Breaking through the basement membrane barrier to improve nanotherapeutic delivery to tumours 的研究論文。

該研究證明，除了內(nèi)皮屏障外，內(nèi)皮周圍的腫瘤血管基底膜（BM）也作為一個強(qiáng)大的機(jī)械屏障，將納米顆粒（NP）困在內(nèi)皮下空隙中，形成血管周圍納米顆粒池。突破這個基底膜屏障能夠大大增加納米顆粒外滲。

利用局部熱療引發(fā)的炎癥，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種協(xié)同免疫驅(qū)動的策略來克服基底膜屏障，從而實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的腫瘤殺傷。熱療引發(fā)的血小板聚集和炎癥將中性粒細(xì)胞招募到納米顆粒池中。中性粒細(xì)胞隨后通過基底膜的運(yùn)動可以釋放被困在內(nèi)皮下空隙中的納米顆粒，導(dǎo)致納米顆粒進(jìn)入更深層腫瘤中。 

這項(xiàng)研究提示表明，在進(jìn)行納米治療時，有必要考慮腫瘤血管基底膜屏障，理解這一屏障將有助于開發(fā)更有效的抗腫瘤納米療法。

基底膜（basement membrane，BM）包裹著腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞和壁細(xì)胞，它在維持物理化學(xué)和生物完整性方面起著至關(guān)重要的作用?；啄な且环N致密的、交聯(lián)的、片狀的細(xì)胞外基質(zhì)，位于內(nèi)皮層之下。在正常血管中，基底膜提供機(jī)械支持，并作為分子或細(xì)胞選擇性過濾進(jìn)入間質(zhì)組織的基本屏障。

然而，腫瘤性血管基底膜具有明顯的結(jié)構(gòu)異常，包括與內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞松散結(jié)合，遠(yuǎn)離血管壁的廣泛延伸，層增厚。雖然基底膜是至關(guān)重要的，但其在阻礙納米顆粒進(jìn)入腫瘤間質(zhì)中的作用尚不清楚。

雖然有跡象表明腫瘤血管并不像先前預(yù)測的那樣滲漏，但預(yù)期滲漏的不足可能并不一定僅僅來自內(nèi)皮。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤血管基底膜與腫瘤內(nèi)皮攜手合作，為納米顆粒離開腫瘤血管系統(tǒng)提供了強(qiáng)大的屏障。

這項(xiàng)研究證明，在多種腫瘤模型中，超過92%的基底膜覆蓋血管，并且基底膜作為一種以前被忽視的生理屏障，阻止納米顆粒試圖進(jìn)入腫瘤。穿過內(nèi)皮屏障后，納米顆粒被阻斷在內(nèi)皮下空間形成血管周圍納米顆粒池。

在抗腫瘤納米藥物的背景下，這種由基底膜引起的納米顆粒池現(xiàn)象實(shí)際上完全阻止了納米藥物進(jìn)入腫瘤的通道。

使用多步驟策略，研究團(tuán)隊(duì)將匯集的納米顆粒從基于基底膜的阻斷中直接釋放到腫瘤中。通過局部熱療（LHT），研究團(tuán)隊(duì)證明了血管內(nèi)皮（VE）-鈣粘蛋白相互作用被破壞可導(dǎo)致腫瘤血管周圍納米顆粒池增加。招募的中性粒細(xì)胞在浸潤過程中打開基底膜屏障，通過一系列可重復(fù)的“劇烈爆發(fā)”將被困的納米顆粒從池中釋放出來，從而深入并有效地滲透到腫瘤中。

該研究表明，基底膜代表了一個被忽視但重要的納米顆粒屏障，值得進(jìn)一步研究以開發(fā)工程化策略在必要時克服或維持這種障礙。該研究還挑戰(zhàn)了經(jīng)典的EPR效應(yīng)，提出了納米藥物腫瘤遞送新理論。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士后汪沁、博士生梁啟蕊為該論文共同第一作者，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王育才教授、蔣為博士和新加坡國立大學(xué)David Tai Leong教授為論文共同通訊作者。