很多科學(xué)證據(jù)顯示，經(jīng)常食用高碳水化合物、含糖飲料與癌癥風(fēng)險升高之間存在密切關(guān)聯(lián)。一個重要的原因是，癌細胞“愛吃糖”?？焖偕L的癌細胞需要大量能量供給，在人體里不斷爭奪營養(yǎng)，而葡萄糖就是癌細胞喜歡攝取的一種營養(yǎng)物質(zhì)。先前已有不少研究指出，葡萄糖代謝與腫瘤負荷之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝可調(diào)控癌細胞的生長。

盡管如此，我們似乎還是小看了葡萄糖的致癌活性！最近，《細胞》子刊Cell Metabolism新發(fā)表的一篇研究論文發(fā)現(xiàn)，葡萄糖本身可以作為一種獨立于其代謝的信號分子，直接調(diào)節(jié)腫瘤蛋白的活性，促進腫瘤發(fā)生，并使腫瘤對免疫療法產(chǎn)生耐藥性。

在這項研究中，杜克大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，有一種名為NSUN2的甲基轉(zhuǎn)移酶，扮演著葡萄糖傳感器的角色。葡萄糖分子能夠與NSUN2直接結(jié)合，引起NSUN2的寡聚并激活其酶活性。而NSUN2作為RNA甲基轉(zhuǎn)移酶，通過催化其他mRNA分子的甲基化使其穩(wěn)定，極大地影響了基因的表達。其中，核酸外切酶TREX2就是NSUN2被激活后的關(guān)鍵“受益者”。

TREX2的穩(wěn)定表達讓癌細胞內(nèi)游離在細胞質(zhì)中的DNA片段大大降低。細胞內(nèi)原本有一條cGAS/STING信號通路通過監(jiān)測雙鏈DNA的存在來檢查細胞是否癌變，但現(xiàn)在，由于葡萄糖/NSUN2/TREX2的一系列“神操作”，cGAS/STING通路未能有效啟動，最終誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，甚至讓抗PD-L1抑制劑等免疫療法也對腫瘤無可奈何。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

PD-L1（程序性死亡配體）是不少癌細胞會大量表達的一種表面蛋白，可以幫助癌細胞躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。近年來，通過靶向癌細胞表面的PD-L1或是靶向T細胞表面的PD-1開發(fā)免疫檢查點阻斷（ICB）療法，已經(jīng)極大地改變了癌癥治療的格局。但在臨床治療時，相當(dāng)大比例的患者對這類療法沒有響應(yīng)，或者說出現(xiàn)耐藥性。用腫瘤科學(xué)家的話說，這種對免疫療法類應(yīng)答較弱的腫瘤屬于“冷”腫瘤。

而根據(jù)此次的發(fā)現(xiàn)，研究人員提出，葡萄糖/NSUN2/TREX2軸是驅(qū)動冷腫瘤形成的關(guān)鍵機制。而要重新激活人體自身免疫系統(tǒng)的力量，讓冷腫瘤“熱”起來，靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2這條軸提供了富有前景的新策略。

實驗中，研究人員也初步驗證了這一思路的可行性。在原本對PD-L1療法缺乏相應(yīng)的前列腺模型小鼠中，他們通過敲除相應(yīng)的基因（如編碼NSUN2的基因或是TREX2的基因），發(fā)現(xiàn)可以激活cGAS/STING通路，促進細胞凋亡和T細胞浸潤，減少腫瘤發(fā)生，克服這些冷腫瘤對抗PD-L1免疫治療的耐藥性。