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作者：seacat 摘要 古巴研發(fā)的肺癌疫苗其實有兩種，一種是針對EGF的CIMAvax-EGF，一種是針對神經(jīng)節(jié)苷脂的Racotumomab。 這兩種疫苗都是用于一線含鉑化療有效后的維持治療。III期臨床研究均顯示這兩種疫苗相比對照組可以提高患者的生存率。 這兩個疫苗在古巴缺醫(yī)少藥的環(huán)境中的確有它們的意義，但我們所處的環(huán)境一線治療可選擇的免疫治療藥物（抗PD-1/PD-L1單抗）很多，而且這些免疫治療藥物無論聯(lián)合化療還是單用都能讓患者長期獲益，適用的條件比古巴疫苗要寬松，療效也有更多證據(jù)。 而古巴疫苗尚未在我國獲批，在中國患者中的療效缺乏證據(jù)，因此無論是遠渡重洋到古巴打疫苗還是從藥販子手中購買來路不明的古巴疫苗都不是明智選擇。 說到疫苗，肺癌患者眼下更要緊的是把新冠疫苗、流感疫苗、肺炎球菌疫苗打上，這樣才能更好應(yīng)對秋冬季呼吸道傳染病高峰。 什么是癌癥疫苗 新冠疫情以來疫苗這個詞大多數(shù)人已經(jīng)不陌生，但很多人可能不知道癌癥也有疫苗。癌癥疫苗和其他疫苗一樣都是通過訓(xùn)練人體的免疫系統(tǒng)來保護人的身體免受外來入侵者或構(gòu)成威脅的異常細胞的侵害。癌癥疫苗主要有兩種類型：預(yù)防性癌癥疫苗和治療性癌癥疫苗。 預(yù)防性癌癥疫苗 首先說說預(yù)防性疫苗，大多數(shù)人都熟悉預(yù)防性疫苗，這是更傳統(tǒng)的疫苗類型。它們可以增強身體抵御細菌和病毒等外來入侵者的自然能力。眾所周知的例子包括流感疫苗或新冠病毒疫苗。那么“疫苗可以預(yù)防癌癥嗎？” 答案是“是的，有些可以?！?/p> 一些病毒誘導(dǎo)的癌癥可以通過疫苗預(yù)防病毒感染來降低患癌癥的風(fēng)險。典型的例子就是預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗，通過預(yù)防HPV病毒感染降低宮頸癌風(fēng)險。另一個例子就是乙肝疫苗也能減少乙肝感染誘發(fā)肝癌風(fēng)險。 治療性癌癥疫苗 然而多數(shù)癌癥的發(fā)病原因并不清晰，難以制作出預(yù)防性疫苗。而針對已經(jīng)確診的癌癥的疫苗就是治療性癌癥疫苗。治療性癌癥疫苗使免疫系統(tǒng)暴露于與特定類型癌癥相關(guān)的分子（稱為抗原）。這些疫苗使免疫系統(tǒng)能夠識別并消滅癌細胞。 治療性癌癥疫苗由特定抗原與另一種稱為佐劑的免疫系統(tǒng)觸發(fā)劑組合而成。古巴的兩種肺癌疫苗就屬于治療性癌癥疫苗，不過其中的CIMAvax-EGF并不能讓免疫系統(tǒng)識別癌細胞，至于CIMAvax-EGF怎么對付癌細胞容后再說。 目前美國FDA已經(jīng)批準了三種治療性癌癥疫苗，分別用于前列腺癌、膀胱癌和黑色素瘤。 CIMAvax-EGF的抗癌原理 CIMAvax-EGF是古巴第一種研發(fā)成功的治療性肺癌疫苗，也是國內(nèi)資料提及比較多的古巴疫苗。上文提及CIMAvax-EGF并不能讓免疫系統(tǒng)識別癌細胞，那它是怎么治療非小細胞肺癌的呢？ 這個CIMAvax-EGF其實訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識別EGF，產(chǎn)生針對EGF的抗體并中和體內(nèi)的EGF。這個EGF全稱是表皮生長因子，聽名字就是促進生長的，非小細胞肺癌細胞可以靠EGF增殖壯大，這個EGF的受體就是大名鼎鼎的EGFR，以及它的同族小弟HER2、HER3、HER4。 CIMAvax-EGF把EGF中和掉了，EGFR和它的同族小弟就沒有EGF可以結(jié)合了，癌細胞就沒法接受EGF刺激了，理論上就無法繼續(xù)增殖了。這個抗癌的原理其實跟那些EGFR單抗有點像，只不過CIMAvax-EGF是中和EGF，那些單抗是封堵EGFR的。但我們知道EGFR單抗，比如西妥昔單抗治療非小細胞肺癌效果不太好，原因也不少，比如人家癌細胞可能不只靠EGF刺激生長的，還能靠別的生長因子刺激。 此外有些癌細胞是EGFR突變的，這些癌細胞的EGFR突變后就不需要和EGF結(jié)合也能自己持續(xù)激活信號通路，刺激癌細胞增殖，你封堵EGFR或者中和EGF也沒用。那么CIMAvax-EGF實際上有療效嗎？  圖一 CIMAvax-EGF產(chǎn)生抗體中和EGF ，阻止EGFR信號通路激活 特定患者可能從CIMAvax-EGF獲益 CIMAvax-EGF在古巴做了III期的隨機對照臨床研究，論文發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）的會刊Clinical Cancer Research上。研究是納入那些一線4-6周期含鉑化療后未出現(xiàn)疾病進展的晚期非小細胞肺癌患者，隨機接受CIMAvax-EGF維持治療或最佳支持治療（對照組）。 研究結(jié)果顯示在總體人群中CIMAvax-EGF的中位總生存期（OS）有延長趨勢，但未達到統(tǒng)計學(xué)差異，說明不是所有人接受CIMAvax-EGF維持治療都能獲益。 研究進一步探索哪些人獲益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前血清EGF水平>870 pg/mL是個預(yù)后不良的標志，在對照組中EGF高（>870 pg/mL）的患者中位OS僅為8.63個月，而EGF低（<870 pg/mL）的患者中位OS為15.06個月。不過在CIMAvax-EGF組中EGF高的患者（70例）的中位OS可以達到14.66個月，5年生存率高達23%，而對照組EGF高的患者（25例）5年生存率為0，說明CIMAvax-EGF維持治療改善了EGF高患者的生存。 大家不要看中位OS數(shù)值覺得低，古巴是缺醫(yī)少藥的，即使是在這種III期臨床研究中，因為缺少多西他賽這種平常的藥物，兩組也就6%左右的患者可以接受二線治療，所以這5年生存率23%還是很不錯的，當然這都是小樣本特定人群的數(shù)據(jù)，你得首先一線化療后疾病控制住了，同時血清EGF水平高，接受CIMAvax-EGF維持治療才可能有這個生存率。  圖二 EGF高患者的OS曲線，紅色為CIMAvax-EGF，藍色為對照組 CIMAvax-EGF中國人群療效不明 CIMAvax-EGF研究也做了亞組分析，發(fā)現(xiàn)吸煙和鱗癌患者獲益更大，而腺癌獲益不明確，這是不是跟腺癌存在EGFR突變有關(guān)呢？此外這個研究絕大部分納入的患者是高加索人種，其次是非洲裔，亞裔沒有明確計算。那么中國患者接受CIMAvax-EGF療效如何呢？要知道中國的腺癌患者中有高比例是EGFR突變的，CIMAvax-EGF是否有效很難說。 那CIMAvax-EGF有在中國開研究嗎？還真有，據(jù)報道早在2012年就在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院進行I期臨床試驗，但試驗結(jié)果至今沒有報告，試驗大概率是黃了，所以CIMAvax-EGF在中國患者中的療效是沒有確切證據(jù)的。 Racotumomab抗癌原理 Racotumomab是古巴第二種肺癌疫苗，這個國內(nèi)資料介紹得比較少。Racotumomab的確是訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識別腫瘤特異性抗原的，這個抗原就是NeuGcGM3 神經(jīng)節(jié)苷脂。 神經(jīng)節(jié)苷脂在人體細胞表面普遍表達，不過NeuGcGM3 神經(jīng)節(jié)苷脂在正常細胞表面不存在，而在包括非小細胞肺癌細胞在內(nèi)的多種癌細胞表面均有表達，NeuGcGM3 也是一種有效的免疫抑制分子，這就使NeuGcGM3 神經(jīng)節(jié)苷脂成為潛在的癌癥治療靶點。 Racotumomab注射入人體后會誘導(dǎo)人體免疫細胞產(chǎn)生針對NeuGcGM3 神經(jīng)節(jié)苷脂的抗體，這些抗體與表達NeuGcGM3 神經(jīng)節(jié)苷脂的癌細胞結(jié)合后會誘導(dǎo)癌細胞死亡。Racotumomab在乳腺癌、黑色素瘤和非小細胞肺癌患者中進行過I期研究，發(fā)現(xiàn)治療非小細胞肺癌療效比較好，因此開展了針對非小細胞肺癌的III期研究。  圖三 Racotumomab誘導(dǎo)免疫細胞產(chǎn)生針對腫瘤細胞表面NeuGcGM3的抗體 Racotumomab一線化療后維持治療可改善生存，二線單藥療效不佳 Racotumomab的III期研究在古巴開展，論文發(fā)表在Clinical Cancer Research上。研究納入一線含鉑化療后疾病未進展的晚期非小細胞肺癌患者，隨機1：1分別接受Racotumomab維持治療（87例）或安慰劑（89例）。 研究結(jié)果顯示Racotumomab組的中位 OS 為 8.23 個月，而安慰劑組為 6.80 個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（HR，0.63；95% CI，0.46-0.87；P = 0.004）。這個研究的OS數(shù)據(jù)同樣很短，也是因為缺乏藥物，導(dǎo)致只有5.6%的患者接受了二線治療。雖然患者缺乏后續(xù)治療，但也觀察到Racotumomab的長期獲益，Racotumomab組的 1 年和 2 年生存率分別為 40.2% 和 18.4%，而安慰劑組分別為 22.5% 和 6.7%。 此外Racotumomab也改善了無進展生存期（PFS），Racotumomab組的中位 PFS 為 5.33 個月，而安慰劑組為 3.90 個月。 亞組分析顯示不論腺癌、鱗癌均有OS獲益，這個研究患者同樣主要是白人和黑人，缺乏亞裔的數(shù)據(jù)，而且Racotumomab沒有在中國開展研究，對中國患者是否有效不得而知。 Racotumomab還有一個二線單藥對比多西他賽的III期研究，研究結(jié)果顯示Racotumomab組的中位OS比多西他賽要短（4.83個月vs 5.85個月），未能證明療效不劣于多西他賽。  圖四Racotumomab一線維持治療 A為OS曲線，B為PFS曲線，紅色為Racotumomab組，藍色為安慰劑組 古巴疫苗到底要不要打， 肺癌疫苗還有希望嗎? 通過疫苗戰(zhàn)勝癌癥的嘗試其實已經(jīng)有過相當多次了，但大多數(shù)都失敗了，原因有很多，首先腫瘤特異性抗原難找，而更重要的是很多癌癥患者免疫系統(tǒng)較弱，接種疫苗后產(chǎn)生的免疫反應(yīng)比較弱，而腫瘤本身又處于免疫抑制狀態(tài)，即使疫苗可以啟動免疫細胞，這些免疫細胞也可能無法進入腫瘤區(qū)域。 如果免疫細胞能進入腫瘤，也可能會立即被耗竭。此外癌細胞也會變異逃避免疫系統(tǒng)追蹤，就跟新冠病毒變異使疫苗無法預(yù)防感染一樣。 所以即使是古巴疫苗也就是個打輔助的角色，用在一線化療控制住腫瘤后的維持治療，單藥它們是不足以控制腫瘤的。問題就是我們中國的患者需要古巴疫苗這個輔助角色嗎？ 根據(jù)我國CSCO指南，非小細胞肺癌一線治療（初始治療）選擇是很豐富的，突變的患者有各種靶向藥，沒突變的患者可以選擇免疫治療單藥或聯(lián)合化療，一線治療后的維持治療可以有免疫治療和化療，都能讓患者長期獲益，改善5年生存率，古巴疫苗在中國非小細胞肺癌一線治療中是沒有它們發(fā)揮作用的場景。 至于已經(jīng)多線耐藥的患者，那就更不能指望古巴疫苗了，因為這些疫苗單藥治療的效果是很有限的。而在實際環(huán)境中，古巴疫苗沒有在我國獲批，在中國患者中的療效是沒有確切證據(jù)的，患者身在中國也不可能通過正規(guī)渠道接受古巴疫苗治療，那安全性和療效如何保證呢？至于遠渡重洋去古巴接受治療，那更是風(fēng)險大的賭博了。 那通過疫苗治療肺癌還有希望嗎？當然是有希望，各種類型肺癌疫苗的研究依然在推進，尤其是近年來免疫治療大發(fā)展，讓解除腫瘤免疫抑制成為可能，聯(lián)合免疫治療是有利于疫苗發(fā)揮作用的，但是這些疫苗的研究還都在早期的階段，沒有3-5年時間是看不到什么成果的，我們還是要有耐心和信心，用好現(xiàn)有的抗癌武器，堅持到希望來臨的時候。  圖片來源：攝圖網(wǎng) 比起肺癌疫苗， 打預(yù)防肺炎的疫苗更緊迫 秋冬季是各種呼吸道傳染病高發(fā)季節(jié)，而呼吸道傳染病容易誘發(fā)肺炎，尤其是肺癌患者，免疫系統(tǒng)較弱，肺炎風(fēng)險更高，所以除了戴口罩，勤洗手，還要打好疫苗預(yù)防感染。 那要打什么疫苗呢？ 引起肺炎的病原體很多，有病毒，有細菌。新冠病毒是近年導(dǎo)致肺炎的重要病原體，所以最新的針對XBB變種的新冠病毒疫苗要打上。除了新冠病毒，流感病毒和各種肺炎球菌也是導(dǎo)致肺炎主要黑手。 流感病毒大家聽得比較多，由于流感病毒年年變異，所以每年都要打新的疫苗。流感疫苗屬于二類疫苗，需要自費接種。傳統(tǒng)針劑流感疫苗的接種價格為76-204元/支不等，而鼻噴流感疫苗接種價格是334元/支，值得注意的是鼻噴流感疫苗是減毒活疫苗，有慢性疾病和免疫抑制的患者不宜接種。 肺炎球菌疫苗大家相對陌生，其實成年人在口腔和喉嚨中都有肺炎球菌的群集（敵人一直潛伏在體內(nèi)），在抵抗力下降時就可以致病?？谇缓秃韲档姆窝浊蚓梢灾苯勇訑U散進入肺部、耳朵、鼻竇引發(fā)侵入性感染，如果進入血液導(dǎo)致菌血癥，突破血腦屏障引起腦膜炎。 肺癌患者免疫系統(tǒng)較弱，所以如果發(fā)病也是比較危險的，好在這些球菌是有疫苗預(yù)防的，肺炎球菌疫苗有7價疫苗（PCV7）、13價疫苗（PCV13）和23價疫苗（PPSV23）。目前主流還是打PPSV23，多少價意思是可以預(yù)防多少種球菌。肺炎球菌疫苗屬于第二類疫苗需自費（國產(chǎn)PPSV23疫苗一針的價格是150~250元左右，全程接種四針）。 由于不同疫苗接種和發(fā)揮作用需要間隔一定時間，所以大家接種疫苗要及早規(guī)劃，趕在秋冬呼吸道傳染病高峰來臨前成完成疫苗接種。 |
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