先天免疫反應(yīng)在促瘤和抑瘤型腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)中都起到重要作用。中性粒細(xì)胞作為先天效應(yīng)細(xì)胞，其功能主要是通過(guò)脫顆粒、吞噬作用和形成中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)(NETs)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)是由解壓的細(xì)胞外染色質(zhì)絲組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，裝飾有大量的顆粒和細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)，其中包含許多翻譯后修飾的蛋白。

NETs的形成機(jī)制

組蛋白瓜氨酸化是NETs形成的特征之一，在細(xì)胞外染色質(zhì)上檢測(cè)瓜氨酸化組蛋白常用于識(shí)別組織中的NETs。

其形成主要有兩種模式：

（1）自殺式NETosis(suicidal NETosis)：

NETosis是一種中性粒細(xì)胞的炎性細(xì)胞死亡方式，不同于焦亡、凋亡、鐵死亡等等。NETosis伴隨活化的中性粒細(xì)胞向細(xì)胞外釋放NETs的過(guò)程出現(xiàn)，一般需要數(shù)小時(shí)完成。

該過(guò)程具體為：

首先，中性粒細(xì)胞被PMA、膽固醇晶體、某些自身抗體或免疫復(fù)合物等等刺激激活。這些細(xì)胞外信號(hào)可在高濃度鈣離子的條件下，誘導(dǎo)NOX復(fù)合物磷酸化和釋放ROS。

釋放后，激活PAD4(一種鈣依賴性酶)，導(dǎo)致NE和MPO從嗜天青顆粒(azurophilic granules)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中。NE和MPO聯(lián)合PAD4可導(dǎo)致組蛋白瓜氨酸化和染色質(zhì)去凝。

隨后，核膜破裂，解壓縮的染色質(zhì)與顆粒蛋白混合進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。細(xì)胞質(zhì)膜發(fā)生滲漏，使修飾后的染色質(zhì)從中性粒細(xì)胞中釋放出來(lái)，形成NETs。

因此，自殺式NETosis會(huì)導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞因膜解體而死亡。

（2）vital NET形成(vital NET formation)：

在中性粒細(xì)胞激活后的較短時(shí)間內(nèi)就會(huì)形成vital NET。刺激vital NET形成的因素包括金黃色葡萄球菌(通過(guò)TLR2和補(bǔ)體受體)、革蘭氏陰性細(xì)菌(通過(guò)TLR4或間接通過(guò)TLR4激活的血小板)等等。

這一過(guò)程可以在沒(méi)有NOX復(fù)合物和ROS的情況下發(fā)生。該形成方式同樣激活PAD4，但有所不同的是，修飾后翻譯的染色質(zhì)是被包裹在細(xì)胞核分泌的囊泡中，囊泡排出到細(xì)胞外形成NETs的過(guò)程并不破壞中性粒細(xì)胞的完整性。

因此，中性粒細(xì)胞保持完整，并可以發(fā)揮進(jìn)一步的功能，如吞噬作用。

Front. Immunol. 13:1075260.

NETs和腫瘤細(xì)胞的相互作用

腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)NETs形成：

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠直接誘導(dǎo)NETs形成。其誘導(dǎo)是通過(guò)自殺式NETosis的機(jī)制完成。

TIME中存在的許多其他促炎細(xì)胞因子和損傷相關(guān)分子模式(DAMP)已被證實(shí)可促進(jìn)NET的形成，例如G-CSF和IL-8：

• GCSF過(guò)表達(dá)易使中性粒細(xì)胞募集進(jìn)入轉(zhuǎn)移性病灶，并通過(guò)ROS的產(chǎn)生、NET的形成和其他促腫瘤蛋白的產(chǎn)生增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲；

• 在膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，NETs與腫瘤組織和血清中的IL-8呈正相關(guān)。

• 在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)中，DLBCL衍生的IL-8與中性粒細(xì)胞上的CXCR2相互作用，通過(guò)Src、p38和ERK信號(hào)通路形成NETs。

阻斷IL8-CXCR2軸、阻斷CXCR1和CXCR2可以抑制各自誘導(dǎo)的NETs形成過(guò)程。

NETs在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的間接作用包括：

• 影響轉(zhuǎn)移前壁龕的發(fā)育、休眠轉(zhuǎn)移的覺(jué)醒；

• 可能通過(guò)相關(guān)蛋白酶(如NE和MMP9)通過(guò)層粘連蛋白的蛋白水解重塑直接促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；

• 誘捕循環(huán)腫瘤細(xì)胞，并作為粘附底物促進(jìn)其粘附、侵襲和遷移。

• DLBCL中，NETs通過(guò)激活TLR9信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展

J Pathol. 2021 Oct;255(2):190-201.

其表現(xiàn)例如：

• 在NETs形成過(guò)程中釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的染色質(zhì)和蛋白酶可以調(diào)節(jié)促凝血和血栓前因子，并參與血管中的凝塊形成；

• NETs參與ALI/ARDS患者肺部的慢性炎癥發(fā)展過(guò)程；

• 囊性纖維化患者的氣道液中發(fā)現(xiàn)的DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物可以增加痰液的粘度并對(duì)肺功能產(chǎn)生負(fù)面影響。

參考文獻(xiàn)：

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