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2023年7月世界衛(wèi)生組織關(guān)于啟用靶向下一代測(cè)序檢測(cè)耐藥結(jié)核病的快速通告

 余元子 2023-08-18 發(fā)布于湖北

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背景
2021年,全球超過1000萬人罹患結(jié)核?。?/span>TB),包括超過100萬耐多藥或利福平耐藥結(jié)核?。?/span>MDR/RR-TB)病例。不過,目前只有三分之一的MDR/RR-TB患者得以確診并納入規(guī)范治療。目前,對(duì)利福平敏感對(duì)異煙肼耐藥的Hr-TB患者數(shù)估計(jì)比RR-TB患者數(shù)兩倍還要多,且大多未得以確診和規(guī)范的治療。全球MDR/RR-TB患者中氟喹諾酮類耐藥率大概在20%左右。近來,世界衛(wèi)生組織(WHO)通過其修訂的結(jié)核病指南面向全球推廣一種全新的療程6個(gè)月的由貝達(dá)喹啉、普托馬尼、利奈唑胺和莫西沙星(BPaLM)組成的全口服方案治療MDR/RR-TB患者,包括那些對(duì)氟喹諾酮類發(fā)生額外耐藥的這類患者(所謂的準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病,pre-XDR-TB)。相較此前推薦的標(biāo)化長(zhǎng)短程方案,這一新推薦的BPaLM方案不僅治療轉(zhuǎn)歸更好,還顯著縮短了療程,所以能很大程度上改善MDR/RR-TB患者的生活質(zhì)量。不過,目前啟用該方案的一個(gè)隱憂在于貝達(dá)喹啉和利奈唑胺兩種藥物發(fā)生耐藥,而這兩種藥物是構(gòu)成短程MDR/RR-TB化療方案的核心藥物,且在未來很長(zhǎng)一段時(shí)間將在耐藥結(jié)核病的治療中扮演關(guān)鍵的角色。
為了實(shí)現(xiàn)2020年終止全球結(jié)核病疫情的宏愿,我們必須采取行之有效的措施大大的改善耐藥檢測(cè)的獲取途徑,包括那些構(gòu)成目前推薦治療藥物敏感(DS-TB)和耐藥結(jié)核病化療方案的關(guān)鍵藥物的DST。目前,市面上尚無能單次對(duì)所有DS-TBDR-TB方案構(gòu)成藥物進(jìn)行耐藥檢測(cè)的世界衛(wèi)生組織推薦的快速診斷(WRDs),也沒有任何WRDs可以單次檢測(cè)像貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、德拉馬尼和普托馬尼這樣新型或老藥新用抗結(jié)核藥物敏感性?,F(xiàn)在,WRDs只能檢測(cè)有限數(shù)量抗結(jié)核藥物的敏感性,覆蓋單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)耐藥突變相關(guān)遺傳域。
靶向下一代測(cè)序(NGS)技術(shù)將已知耐藥基因突變擴(kuò)增同下一代測(cè)序技術(shù)整合,讓單次檢測(cè)多個(gè)藥物敏感性變?yōu)榭赡堋4送猓驗(yàn)?/span>靶向NGS可以對(duì)整個(gè)基因片段進(jìn)行核對(duì)以發(fā)現(xiàn)特定的耐藥基因突變,讓靶向NGS比目前推薦的WRDs的耐藥診斷準(zhǔn)確性更好。此外,新型靶向NGS檢測(cè)可以檢測(cè)新型或老藥新用抗結(jié)核藥物的敏感性,而目前尚無任何分子耐藥檢測(cè)可以同時(shí)覆蓋這些藥物。所以,靶向NGS檢測(cè)具有很大的潛質(zhì),為目前推薦的超短程化療方案的制定提供全面的耐藥譜信息參考。
2022年,世界衛(wèi)生組織委托相關(guān)機(jī)構(gòu)就目前已經(jīng)商用的靶向NGS結(jié)核耐藥檢測(cè)已發(fā)表和未發(fā)表數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)綜述。世界衛(wèi)生組織結(jié)核診斷評(píng)價(jià)流程已經(jīng)從聚焦于評(píng)價(jià)單個(gè)特定的檢測(cè)產(chǎn)品演化為將不同的結(jié)核檢測(cè)產(chǎn)品分類評(píng)價(jià)。本著這樣的精神,本快速通告涉及的靶向NGS產(chǎn)品被定義為:一種啟用大規(guī)模平行測(cè)序檢測(cè)抗結(jié)核藥物耐藥性的tNGS檢測(cè),其檢測(cè)流程從臨床樣本制備開始到給出終端用戶報(bào)告為止,該報(bào)告在參考標(biāo)準(zhǔn)耐藥突變分類后對(duì)靶向NGS發(fā)現(xiàn)的結(jié)核分枝桿菌突變進(jìn)行解讀,并給出有(無)發(fā)現(xiàn)耐藥突變的結(jié)果。最終,三個(gè)產(chǎn)品達(dá)到了納入評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。本系統(tǒng)性綜述對(duì)以下證據(jù)進(jìn)行了評(píng)價(jià),包括診斷準(zhǔn)確性數(shù)據(jù)、檢測(cè)經(jīng)濟(jì)成本數(shù)據(jù)以及關(guān)于檢測(cè)可行性、可接受性、公平性和終端用戶價(jià)值偏好的質(zhì)性證據(jù)?;诂F(xiàn)有數(shù)據(jù),本綜述對(duì)三個(gè)靶向NGS產(chǎn)品分別檢測(cè)以下抗結(jié)核藥物敏感性的性能進(jìn)行了評(píng)價(jià),即利福平、異煙肼、左氧氟沙星、莫西沙星、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、氯法齊明、阿米卡星和鏈霉素。202352-5日間,世界衛(wèi)生組織召開了指南制定小組(GDG)會(huì)議,就綜述結(jié)果進(jìn)行討論并就此類檢測(cè)技術(shù)給出指南性建議。
基于現(xiàn)有證據(jù),本快速通告致力于為國(guó)家級(jí)結(jié)核病防控規(guī)劃以及其他結(jié)防利益攸關(guān)方就啟用tNGS技術(shù)檢測(cè)DR-TB提供相關(guān)指南參考。更為詳細(xì)的指南建議將收錄于今年晚些時(shí)候發(fā)布的2023修訂版《WHO結(jié)核病整合指南模塊3:診斷-結(jié)核病的快速診斷》。

關(guān)鍵性的發(fā)現(xiàn)
在經(jīng)病原學(xué)確診的肺結(jié)核患者中,靶向NGS被證明可以準(zhǔn)確的診斷耐藥。本綜述評(píng)價(jià)了靶向NGS處理呼吸道樣本診斷利福平、異煙肼、左氧氟沙星、莫西沙星、吡嗪酰胺以及乙胺丁醇耐藥性的性能。不同的藥物的證據(jù)基礎(chǔ)不同,如就tNGS檢測(cè)異煙肼耐藥性能而言,本綜述納入了來自12篇研究的1440例參試者,而就tNGS檢測(cè)吡嗪酰胺耐藥性能而言,則僅納入了來自3篇研究的346例參試者的數(shù)據(jù)。
綜述發(fā)現(xiàn)tNGS在所有納入評(píng)價(jià)的抗結(jié)核藥物中檢測(cè)耐藥的性能都是準(zhǔn)確的,tNGS檢測(cè)利福平、異煙肼、莫西沙星以及乙胺丁醇耐藥性的池化診斷靈敏性≥95%,檢測(cè)左氧氟沙星和吡嗪酰胺耐藥性的同率分別為94%88%。tNGS檢測(cè)耐藥特異性在所有藥物中都≥96%。異煙肼、左氧氟沙星以及莫西沙星的參考對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)為基于培養(yǎng)的表型藥物敏感試驗(yàn)(pDST)結(jié)果;利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的參考對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)為pDST結(jié)果和全基因組測(cè)序(WGS)結(jié)果。無法決斷耐藥結(jié)果的比例從左氧氟沙星和莫西沙星的9%到吡嗪酰胺的18%不等,樣本載菌量越低,樣本發(fā)生耐藥結(jié)果無法決斷的幾率越高。tNGS在不同藥物中檢測(cè)耐藥的準(zhǔn)確性證據(jù)確信程度從中等到低不等。
在經(jīng)病原學(xué)確診的RR-TB患者中,本綜述對(duì)tNGS處理呼吸道樣本檢測(cè)異煙肼、左氧氟沙星、莫西沙星、吡嗪酰胺、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、氯法齊明、阿米卡星、鏈霉素以及乙胺丁醇耐藥性的準(zhǔn)確性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。不同的藥物的證據(jù)基礎(chǔ)不同,如就tNGS檢測(cè)異煙肼耐藥性能而言,本綜述納入了來自12篇研究的1440例參試者,而就tNGS檢測(cè)吡嗪酰胺耐藥性能而言,則僅納入了來自3篇研究的346例參試者的數(shù)據(jù)。
綜述發(fā)現(xiàn)tNGSRR-TB患者中檢測(cè)異煙肼、左氧氟沙星、莫西沙星、吡嗪酰胺以及乙胺丁醇耐藥是準(zhǔn)確的(池化診斷靈敏性≥95%),tNGSRR-TB患者中檢測(cè)貝達(dá)喹啉(靈敏性68%)、利奈唑胺(69%)、氯法齊明(70%)、阿米卡星(87%)和吡嗪酰胺(90%)耐藥的準(zhǔn)確性是可以接受的。在除了鏈霉素(75%)以外的所有其他抗結(jié)核藥物中,tNGSRR-TB患者中檢測(cè)耐藥特異性都≥95%。除了乙胺丁醇和吡嗪酰胺以外的所有其他抗結(jié)核藥物的參考標(biāo)準(zhǔn)都是基于培養(yǎng)的pDST結(jié)果,而乙胺丁醇和吡嗪酰胺則啟用了pDST聯(lián)合WGS結(jié)果的復(fù)合參考標(biāo)準(zhǔn)。無法決斷耐藥結(jié)果的比例從左氧氟沙星和莫西沙星的9%到乙胺丁醇的21%不等,樣本發(fā)生耐藥結(jié)果無法決斷的幾率取決于樣本載菌量的高低。tNGS在不同藥物中檢測(cè)耐藥的準(zhǔn)確性證據(jù)確信程度從低到高不等。
然而,目前就tNGS對(duì)于患者治療轉(zhuǎn)歸相關(guān)指標(biāo)的影響,如確診到開始治療的時(shí)間或確診到獲得治療轉(zhuǎn)歸的時(shí)間,尚無數(shù)據(jù)發(fā)表。

在特定情境下,啟用tNGS進(jìn)行DR-TB診斷是具備成本效益的
我們通過對(duì)已發(fā)表數(shù)據(jù)開展一項(xiàng)系統(tǒng)綜述以及一項(xiàng)WHO委托開展的廣義模型成本效益分析對(duì)在三個(gè)不同結(jié)核流行國(guó)家(格魯吉亞、印度和南非)開展tNGS檢測(cè)的成本和成本效益數(shù)據(jù)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在所有納入系統(tǒng)綜述的研究中,3篇只關(guān)注tNGS,3篇同時(shí)關(guān)注tNGSWGS,而另外4篇?jiǎng)t僅關(guān)注WGS?;诰C述評(píng)價(jià)的結(jié)果,tNGS檢測(cè)的成本最大頭來自于測(cè)序步驟,而該步驟中試劑和耗材則產(chǎn)生了最大的成本。我們對(duì)在格魯吉亞所有經(jīng)病原學(xué)確診結(jié)核病患者人群中和在三個(gè)國(guó)家所有經(jīng)病原學(xué)確診RR-TB患者人群中啟用tNGS開展了模型研究。模型研究結(jié)果顯示,在格魯吉亞(一個(gè)高MDR/RR-TB負(fù)擔(dān)國(guó)家)tNGS作為所有經(jīng)病原學(xué)確診結(jié)核病患者的初始DST在支付意愿(WTP)閾值為三倍于該國(guó)目前人均國(guó)民生產(chǎn)總值(GDP per capita)的情況下才能具備成本效益。當(dāng)模型在三個(gè)國(guó)家模擬tNGS在所有RR-TB患者中取代pDST時(shí),結(jié)果顯示在印度無論WTP閾值高低,tNGS都顯示了成本效益;南非在三倍于WTP閾值時(shí)tNGS方才具備成本效益;而在格魯吉亞tNGS則完全不具備成本效益。如果有機(jī)會(huì)可以啟用tNGS對(duì)多種不同疾病開展一機(jī)多檢或高通量檢測(cè),tNGS單位檢測(cè)成本是可以降低的,且tNGS更有可能具備成本效益。同時(shí),如果tNGS能縮短診斷到抗結(jié)核治療啟動(dòng)間的延遲,tNGS也可能展示更好的成本效益。

盡管檢測(cè)流程先天較為復(fù)雜,tNGS在日常臨床條件下是可以接受的和具備可實(shí)施性的
一項(xiàng)就啟用tNGS檢測(cè)DR-TB質(zhì)性證據(jù)綜述研究沒有任何已發(fā)表文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。所以,WHO委托相關(guān)方開展了一項(xiàng)質(zhì)性研究,該研究對(duì)直接操作tNGS的檢驗(yàn)科技師和管理人員以及三位結(jié)核病診療領(lǐng)域的國(guó)際專家進(jìn)行了訪談(總共有17位受訪者)。訪談發(fā)現(xiàn)tNGS在這些實(shí)際操作人員中的可接受程度高。這些受訪者都非??春?/span>tNGS的潛質(zhì),且被視作是耐藥檢測(cè)領(lǐng)域的一個(gè)“重大的進(jìn)步”。tNGS獲得如此高可接受程度的主要原因是可以同時(shí)對(duì)多種不同的藥物進(jìn)行耐藥檢測(cè),且可以快速(3-5天)直接的對(duì)臨床樣本進(jìn)行檢測(cè),而不必像培養(yǎng)檢測(cè)那樣等待4-6周才能出結(jié)果。不過,tNGS操作流程是高度復(fù)雜的,需要專門的檢測(cè)設(shè)施、設(shè)備和具備相當(dāng)知識(shí)水準(zhǔn)的專技人員方能開展。此外,設(shè)備安裝、人員培訓(xùn)、保障穩(wěn)定的耗材供應(yīng)鏈、高效準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)以及可靠的網(wǎng)絡(luò)連接都能給tNGS的實(shí)施帶來相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)。這也是為什么,tNGS被認(rèn)為合適于在中心實(shí)驗(yàn)室/中心檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施。

總的結(jié)論
現(xiàn)有證據(jù)支持使用tNGS在結(jié)核確診后對(duì)患者開展耐藥檢測(cè),并為DR-TB治療方案的制定決策提供耐藥譜參考。這一類別的檢測(cè)并非用于取代目前推薦的獲取途徑更為便捷、檢測(cè)成本更為低廉、更為簡(jiǎn)單易操的WRDs來檢測(cè)利福平、異煙肼以及氟喹諾酮類耐藥性。不過,這類檢測(cè)可以被視為需要更為全面DST,比表型藥敏更快速DST結(jié)果或無從獲取pDST的特需患者人群的備選DST。盡管tNGS可以為患者盡早的提供關(guān)鍵的DST耐藥譜結(jié)果,為許多患者的治療決策帶來積極的影響,不過tNGS在一些新型和老藥新用抗結(jié)核藥物中展現(xiàn)的欠佳的耐藥檢測(cè)靈敏性說明還是需要開展pDST來確認(rèn)這類藥物的敏感性。不能將以上結(jié)果套用到其他品牌的同類檢測(cè)產(chǎn)品,任何新上市的同類檢測(cè)產(chǎn)品都需要經(jīng)世界衛(wèi)生組織評(píng)價(jià)后方能投入臨床使用。
目前符合世界衛(wèi)生組織診斷性能標(biāo)準(zhǔn)的tNGS產(chǎn)品及其覆蓋的藥物如下:
Deeplex??Myc-TB GenoScreen):適合開展利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹諾酮類、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、氯法齊明、阿米卡星以及鏈霉素的耐藥檢測(cè)。
NanoTB??Oxford Nanopore Technologies):適合開展利福平、異煙肼、氟喹諾酮類、利奈唑胺、阿米卡星以及鏈霉素的耐藥檢測(cè)。
TBseq??(杭州圣庭醫(yī)療):適合開展乙胺丁醇耐藥檢測(cè)。

原文鏈接:

https://apps./iris/rest/bitstreams/1521320/retrieve

結(jié)核幫編譯組:陳梓(創(chuàng)新聯(lián)盟)

編輯:孫玙賢(臨床中心)

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