一、臨床表現(xiàn)

（一）多發(fā)性周圍神經(jīng)病

多發(fā)性周圍神經(jīng)病為隱襲起病、逐漸進(jìn)展的感覺運(yùn)動性周圍神經(jīng)病?；颊咄ǔＪ紫瘸霈F(xiàn)感覺癥狀，從雙下肢遠(yuǎn)端起病，逐漸向近端發(fā)展，多為麻木，部分患者出現(xiàn)感覺過敏、疼痛，隨疾病進(jìn)展出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端、雙手無力、肌肉萎縮，行走步態(tài)異常。隨著病程進(jìn)展，運(yùn)動癥狀較感覺癥狀突出。除視乳頭水腫外，通常不累及腦神經(jīng)及自主神經(jīng)^［3，6］。所有的POEMS綜合征患者均存在多發(fā)性周圍神經(jīng)病表現(xiàn)，這也是診斷POEMS綜合征的必要條件。

（二）皮膚改變

68%~89%的POEMS綜合征患者有皮膚改變^［7］。以局部或廣泛色素沉著最為常見，患者還可能出現(xiàn)皮膚變厚、血管瘤、多毛、肢端發(fā)紺、多血質(zhì)、白甲等表現(xiàn)^{［6, 7, 8］}。

（三）內(nèi)分泌異常

67%~84%的POEMS綜合征患者會出現(xiàn)內(nèi)分泌異常^［7］。其中性激素低下最為常見，表現(xiàn)為男性睪酮水平低下、乳房發(fā)育，女性月經(jīng)不規(guī)律。部分患者泌乳素升高。糖尿病和甲狀腺功能減退常見，腎上腺軸受累和甲狀旁腺功能減退少見。

（四）水腫

由于血管外體液容量增加，24%~89%的POEMS綜合征患者有周圍性水腫，通常表現(xiàn)為踝部可凹性水腫。

（五）臟器腫大

45%~85%的POEMS綜合征患者有臟器腫大，包括肝、脾、淋巴結(jié)。體檢可發(fā)現(xiàn)肝脾腫大。

（六）動脈和（或）靜脈血栓栓塞

27%~30%的POEMS綜合征患者會發(fā)生血栓栓塞，其中最常見的為卒中^{［9, 10, 11］}。大部分栓塞事件發(fā)生在疾病活動期^［9］。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查

（一）肌電圖

POEMS綜合征患者肌電圖提示髓鞘合并軸索損害^{［5，12, 13, 14, 15］}。運(yùn)動及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢測提示傳導(dǎo)速度減慢，遠(yuǎn)端潛伏期延長；傳導(dǎo)阻滯及波形離散罕見；可伴有復(fù)合肌肉動作電位（compound muscle action potential）、感覺神經(jīng)動作電位（sensory nerve action potential）波幅降低，下肢明顯，可能不能引出波形。針電極肌電圖可見到周圍神經(jīng)損傷區(qū)域的肌肉失神經(jīng)和神經(jīng)源性損害。神經(jīng)傳導(dǎo)測定和針電極肌電圖為診斷POEMS綜合征周圍神經(jīng)病的損傷范圍及程度的客觀指標(biāo)^［16］。

（二）腰椎穿刺

大部分POEMS綜合征患者可有顱壓輕度增高，腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)通常正常，蛋白定量常增高^{［2，8］}。

（三）血液檢查

1. 血清或尿免疫固定電泳可發(fā)現(xiàn)寡克隆蛋白，且M蛋白多為IgG或IgA λ型。

2. 約半數(shù)POEMS綜合征患者的血常規(guī)檢測存在血小板增多^［17］。

3. 血漿或血清VEGF檢測發(fā)現(xiàn)，血漿VEGF>200 pg/ml或血清VEGF>1 920 pg/ml。

4. 內(nèi)分泌檢查可能提示睪酮水平降低、泌乳素水平增高、腎上腺皮質(zhì)功能異常、甲狀腺功能減低、血糖升高等。

（四）其他檢查

1. 骨放射檢查：X射線體層攝影或CT可見骨硬化性病灶，也可見溶骨性病灶伴有硬化邊緣，核醫(yī)學(xué)檢查可見病灶葡萄糖代謝增高。

2. 骨髓活組織檢查（活檢）：約2/3的POEMS綜合征患者可見漿細(xì)胞克??；半數(shù)患者可見被漿細(xì)胞環(huán)繞的淋巴細(xì)胞聚集。

3. 臟器超聲：提示肝脾、淋巴結(jié)腫大，腹水、心包積液、胸腔積液。

4. 神經(jīng)超聲：周圍神經(jīng)及神經(jīng)根可見輕度、較為均勻的增粗^［18］。

5. 腓腸神經(jīng)活檢：可見不同程度的節(jié)段性脫髓鞘和（或）軸索變性，以軸索變性和神經(jīng)外膜的新生血管為主要表現(xiàn)^［19］。腓腸神經(jīng)活檢在高度懷疑淀粉樣變和血管炎性周圍神經(jīng)病時(shí)有鑒別意義，但并非POEMS綜合征周圍神經(jīng)病診斷所必需^［16］。

三、診斷

臨床表現(xiàn)為亞急性或慢性進(jìn)行性多發(fā)運(yùn)動感覺周圍神經(jīng)病的患者，當(dāng)合并以下表現(xiàn)時(shí)，需考慮POEMS綜合征的可能性：寡克隆蛋白血癥（特別是λ輕鏈）、血小板增多、水腫、視乳頭水腫。2003年國際骨髓瘤協(xié)作組發(fā)表了POEMS診斷標(biāo)準(zhǔn)^［17］，并于2007年進(jìn)行了修訂^［20］，2017年進(jìn)一步修訂^［21］。診斷需要滿足2條強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)、至少1條主要標(biāo)準(zhǔn)及至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)。

強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在多發(fā)性周圍神經(jīng)?。撍枨蕿榈湫皖愋停?；（2）存在單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病（絕大部分為λ型）。

主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在Castleman??；（2）存在硬化性骨病變；（3）VEGF水平升高。

次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）血管外體液容量增加（周圍性水腫、胸腔積液、腹腔積液）；（2）內(nèi)分泌異常（腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺、胰腺）；（3）皮膚改變（色素沉著、多毛、腎小球樣血管瘤、多血質(zhì)、肢端發(fā)紺、白甲）；（4）視乳頭水腫，血小板增多/紅細(xì)胞增多。

其他癥狀或體征包括：杵狀指、體重下降、多汗、肺動脈高壓/限制性肺病、易栓、腹瀉、維生素B12水平降低。

四、鑒別診斷

POEMS綜合征主要需和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinating polyradiculoneurolathy，CIDP）以及其他漿細(xì)胞疾?。郯ㄝp鏈淀粉樣變性、骨髓瘤、意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）周圍神經(jīng)?。菹噼b別^［6, 7］。

（一）CIDP

部分POEMS綜合征患者以慢性或亞急性進(jìn)展性對稱性周圍神經(jīng)病為首發(fā)表現(xiàn)，肌電圖提示脫髓鞘改變，易被誤診為CIDP。POEMS綜合征患者下肢遠(yuǎn)端肌肉無力萎縮明顯，而經(jīng)典型CIDP患者近端、遠(yuǎn)端肌肉均有無力，上肢、下肢常同時(shí)受累；POEMS綜合征下肢遠(yuǎn)端疼痛常見，而CIDP患者疼痛少見且較輕。體格檢查方面，皮膚改變、水腫、視乳頭水腫、肝脾腫大提示POEMS綜合征的可能。應(yīng)當(dāng)對所有懷疑CIDP的患者進(jìn)行血免疫固定電泳的檢測以檢測有無M蛋白，必要時(shí)進(jìn)行血VEGF的檢測。電生理方面，POEMS綜合征相對CIDP，其髓鞘損害相對均一，軸索損害相對嚴(yán)重。POEMS下肢運(yùn)動傳導(dǎo)波幅降低更明顯；運(yùn)動末端潛伏期延長相對較輕，末端潛伏期指數(shù)（terminal latency index，TLI）高，提示中間段神經(jīng)脫髓鞘較遠(yuǎn)端明顯；傳導(dǎo)阻滯及波形離散少見^［13］。神經(jīng)超聲方面，與CIDP相比，POEMS綜合征患者的周圍神經(jīng)及神經(jīng)根表現(xiàn)為輕度、較為均勻的增粗^［18］。神經(jīng)活檢病理方面，POEMS綜合征與CIDP相比，軸索變性和神經(jīng)外膜新生血管明顯，而CIDP內(nèi)膜炎癥、洋蔥球形成明顯^［19］。

（二）淀粉樣變性周圍神經(jīng)病

淀粉樣變性周圍神經(jīng)病為淀粉樣物質(zhì)沉積于周圍神經(jīng)引起的一組嚴(yán)重的進(jìn)行性感覺、運(yùn)動周圍神經(jīng)病，伴自主神經(jīng)功能障礙，主要類型包括輕鏈型淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性、繼發(fā)性淀粉樣變性。POEMS綜合征心臟、腎臟受累少見，而淀粉樣變性常累及心臟、腎臟。淀粉樣變性累及神經(jīng)系統(tǒng)的特征為小纖維神經(jīng)病及自主神經(jīng)受累，痛性感覺異常和自主神經(jīng)功能低下通常在疾病早期出現(xiàn)^{［6，16］}。肌電圖方面，淀粉樣變性周圍神經(jīng)病多以軸索損害為主，也有部分患者有脫髓鞘表現(xiàn)。腓腸神經(jīng)活檢可見偏振光下蘋果綠樣物質(zhì)沉積或剛果紅染色陽性可診斷淀粉樣變性周圍神經(jīng)病。

（三）多發(fā)性骨髓瘤

少數(shù)多發(fā)性骨髓瘤的患者會有周圍神經(jīng)受累，占3%~13%^［22］。不伴有淀粉樣變時(shí)，典型骨髓瘤的周圍神經(jīng)受累為長度依賴的、以軸索為主的感覺運(yùn)動性多發(fā)神經(jīng)病，通常不伴有神經(jīng)痛和自主神經(jīng)受累；伴有淀粉樣變的典型骨髓瘤，其周圍神經(jīng)病則與輕鏈型淀粉樣變性類似，為遠(yuǎn)端對稱性軸索性小纖維周圍神經(jīng)病，以感覺為主，伴有疼痛和自主神經(jīng)受累。多發(fā)性骨髓瘤骨髓受累為痛性溶骨性病變，而POEMS綜合征骨髓受累為無痛性骨硬化性病變。多發(fā)性骨髓瘤的M蛋白定量>3 g，而POEMS綜合征M蛋白多為少量。在電生理方面，多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)周圍神經(jīng)病通常為軸索損害，而POEMS綜合征有明顯的脫髓鞘損害。

（四）MGUS合并周圍神經(jīng)病

副蛋白血癥提示B細(xì)胞克隆性增殖，可能為惡性，也可能為MGUS。MGUS可能為IgM、IgA或IgG型，MGUS相關(guān)周圍神經(jīng)病為一組異質(zhì)性疾病。其中在IgM型MGUS相關(guān)的周圍神經(jīng)病中，50%有抗髓鞘相關(guān)糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）抗體陽性，稱為抗MAG抗體相關(guān)周圍神經(jīng)病。考慮抗MAG抗體為致病性，臨床表現(xiàn)為遠(yuǎn)端為主的慢性進(jìn)行性對稱性周圍神經(jīng)病，以感覺為主，運(yùn)動癥狀輕，常伴有共濟(jì)失調(diào)、震顫。電生理檢查提示脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，遠(yuǎn)端速度減慢明顯，TLI<0.25，不伴傳導(dǎo)阻滯。而IgG和IgA型MGUS合并周圍神經(jīng)病時(shí)，如為脫髓鞘性則臨床和電生理與經(jīng)典CIDP相同，考慮MGUS為并發(fā)而并非致病性，治療原則與CIDP相同，定期監(jiān)測；如為軸索性，則難于與慢性特發(fā)性軸索型周圍神經(jīng)病相鑒別^{［23, 24］}。

五、治療及預(yù)后

（一）原發(fā)病的治療

POEMS綜合征的治療主要基于漿細(xì)胞浸潤的程度。根據(jù)有無彌漫骨髓受累區(qū)分。

1.不伴彌漫骨髓受累的POEMS綜合征患者的治療：對于單個(gè)骨髓病變，髂嵴骨髓活檢未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細(xì)胞的患者，推薦放射治療。

2.伴有彌漫性骨髓受累的POEMS綜合征患者的治療：一旦有彌漫骨髓受累，單純放射治療不能治愈。如果漿細(xì)胞瘤較大，可先將放射治療作為初始治療。在系統(tǒng)性治療方面，由于缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)，治療方案推薦均來源于有限的臨床試驗(yàn)和病例系列報(bào)道。系統(tǒng)性治療包括馬法蘭-地塞米松、環(huán)磷酰胺-地塞米松、外周血干細(xì)胞移植、來那度胺-地塞米松、沙利度胺-地塞米松、硼替佐米。單純靜脈丙種球蛋白或血漿置換無效。此外，由于POEMS綜合征患者血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，建議預(yù)防性使用抗血小板藥物治療^［9］。

（二）周圍神經(jīng)病治療^［16］

1.病因治療：同于POEMS綜合征的治療。

2.神經(jīng)營養(yǎng)修復(fù)治療：可選擇多種B族維生素（如甲鈷胺、硫胺素等）針對神經(jīng)營養(yǎng)修復(fù)治療。

3.對癥治療：對伴有神經(jīng)痛的患者可選擇治療神經(jīng)痛的藥物改善生活質(zhì)量，如三環(huán)類抗抑郁藥、普瑞巴林、加巴噴丁或5羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑類（度洛西汀或文拉法辛）可作為一線治療^{［25, 26］}。

（三）對癥支持治療

所有患者均需要血液科、神經(jīng)科、康復(fù)科、內(nèi)分泌科、放射治療科等科室的多科協(xié)作治療?？筛鶕?jù)需要進(jìn)行矯形器的佩戴、理療，患者如有嚴(yán)重神經(jīng)肌肉無力，必要時(shí)可行持續(xù)正壓氣道通氣（continuous positive airway pressure）^［7］。

（四）監(jiān)測治療反應(yīng)

治療后的神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)通常有滯后，常在治療完成后6個(gè)月開始恢復(fù)，2~3年后達(dá)到最大效果。而其他如水腫、視乳頭水腫、皮膚改變通常更早開始恢復(fù)^［7］。建議根據(jù)以下幾方面來監(jiān)測患者的治療反應(yīng)：（1）根據(jù)修訂的淀粉樣變反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)來監(jiān)測血液學(xué)反應(yīng)；（2）VEGF變化；（3）氟代脫氧葡萄糖-PET反應(yīng)；（4）單個(gè)器官的反應(yīng)，如周圍神經(jīng)病的評估、肺功能監(jiān)測、血管外容積等^［7］。

（五）預(yù)后

POEMS綜合征的預(yù)后較多發(fā)性骨髓瘤好?？傮w來說，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段下，POEMS綜合征患者的6年無進(jìn)展存活率超過50%^［7］，中位生存期為184個(gè)月^［27］。并且近年來隨著治療方案的進(jìn)步，患者的總體生存率明顯增高^［27］。

六、總結(jié)

POEMS綜合征是累及神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的綜合征。對于脫髓鞘性周圍神經(jīng)病合并M-蛋白血癥的患者，均需考慮POEMS綜合征的可能性。病史、體檢及其他的輔助檢查包括骨X射線體層攝影檢查、VEGF測量、骨髓活檢、肌電圖等，可協(xié)助該病與其他疾病進(jìn)行鑒別診斷，包括CIDP、淀粉樣變性、多發(fā)性骨髓瘤、MGUS合并周圍神經(jīng)病等。正確的診斷和早期治療可明顯改善POEMS綜合征患者的預(yù)后。