每年8月是國際免疫宣傳月，強(qiáng)調(diào)了為所有年齡段的人常規(guī)接種疫苗的重要性。眾所周知，免疫療法(如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞療法)從根本上改變了癌癥治療方法。然而，癌癥疫苗的成功更不容易實(shí)現(xiàn)。雖然針對特定病毒的疫苗已被廣泛用于預(yù)防癌癥的發(fā)生，但只有兩種疫苗可提高晚期癌癥患者的生存率:sipuleucel-T和talimogene laherparepvec。這代表了兩種最有吸引力的方法:接種針對同源抗原的疫苗和使用原位腫瘤進(jìn)行啟動反應(yīng)。本文將借免疫宣傳月之際，就腫瘤治療性疫苗研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇進(jìn)行展開討論。

治療性癌癥疫苗已有很長的歷史。FDA在第一種檢查點(diǎn)抑制劑獲批之前20多年批準(zhǔn)了第一種癌癥免疫療法。1990年，BCG膀胱內(nèi)灌注被批準(zhǔn)用于治療和預(yù)防膀胱尿路上皮原位癌，以及預(yù)防經(jīng)尿道切除術(shù)后的原發(fā)性或復(fù)發(fā)性Ta和/或T1期尿路上皮癌，該批準(zhǔn)是基于開放標(biāo)簽研究：在接受膀胱內(nèi)BCG治療的原位膀胱癌患者中，有50%的組織學(xué)完全緩解。雖然卡介苗的確切抗腫瘤機(jī)制尚不清楚，但有人提出卡介苗被膀胱癌細(xì)胞內(nèi)化，然后激活腫瘤細(xì)胞抗原呈遞和細(xì)胞因子釋放。這導(dǎo)致免疫細(xì)胞(包括T淋巴細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)被募集到腫瘤床，并與細(xì)胞因子的產(chǎn)生一起引發(fā)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞毒性。

疫苗可糾正或挽救T細(xì)胞抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵功能障礙，如抗原呈遞缺陷、未充分啟動、免疫偏向于不相關(guān)的軀干突變、腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制或抗原啟動的T細(xì)胞的永久性耗竭。這些缺陷可導(dǎo)致腫瘤平衡、部分腫瘤殺傷，并最終導(dǎo)致腫瘤生長逃逸。治療性癌癥疫苗值得特別關(guān)注。這些治療通過給予免疫佐劑和經(jīng)常(但不一定)聯(lián)合給予腫瘤抗原來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答。適當(dāng)?shù)囊呙缃臃N可通過以下方式改善抗腫瘤免疫:更好的抗原呈遞、穩(wěn)健的啟動、強(qiáng)制呈遞腫瘤相關(guān)抗原和產(chǎn)生非耗竭的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。

腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)可以是在腫瘤細(xì)胞上優(yōu)先過度表達(dá)的自身抗原，也可以是在正常健康細(xì)胞或癌癥上顯示的僅在腫瘤細(xì)胞和成人生殖組織中表達(dá)的抗原。taa的例子包括CEA、CA-125、MUC-1、PSA、PAP、PSMA、TERT、WT1、NY-ESO1、Her-2/neu、mesothelin、survivin、MAGE-A1、MAGE-A3和gp100。對這些自身抗原具有高親和力的T和B細(xì)胞常因中樞和外周耐受而從免疫組庫中清除。因此，強(qiáng)效疫苗必須通過刺激親和力較低和罕見的taa反應(yīng)性T細(xì)胞來打破免疫耐受。這些類型的抗原可以特異性地加入到疫苗中，從而在接受治療的受試者中引起taa特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答。

2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)自體細(xì)胞免疫療法sipuleucel-T用于治療無癥狀或癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。Sipuleucel-T是一種樹突狀細(xì)胞(DC)疫苗，可引發(fā)針對前列腺酸性磷酸酶(PAP)的免疫應(yīng)答，PAP在大多數(shù)前列腺癌上表。Sipuleucel-T是FDA根據(jù)3項(xiàng)3期試驗(yàn)結(jié)果批準(zhǔn)的第一種用于癌癥的自體細(xì)胞療法。在關(guān)鍵的隨機(jī)3期IMPACT研究中，與對照組相比，sipuleucel-T使死亡風(fēng)險降低了22.5%，并使生存期延長了4.1個月，表明中位總生存期(OS)為25.8個月，而對照組為21.7個月。已經(jīng)開展了多項(xiàng)sipuleucel-T與IL-7、抗ctla -4和抗pd -1的聯(lián)合試驗(yàn)。雖然這些治療可誘導(dǎo)t細(xì)胞應(yīng)答發(fā)生變化，但這些聯(lián)合治療未產(chǎn)生顯著的客觀緩解率。Sipuleucel-T還與鐳-223聯(lián)合應(yīng)用，鐳-223是另一種fda批準(zhǔn)的靶向骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌治療方法。

然而，迄今證明TAA疫苗的臨床益處很小，原因可能是難以達(dá)到高親和力抗原特異性t細(xì)胞活化和擴(kuò)增的有效閾值，同時避免正常細(xì)胞上表達(dá)的TAA引起的側(cè)支毒性。

腫瘤特異性抗原(tsa)是由癌病毒和體細(xì)胞突變編碼的共享或私有新抗原所表達(dá)的新生表位。tsa具有真正的腫瘤特異性，無中樞耐受。因此，高親和力tsa特異性T細(xì)胞可能在癌癥患者中更普遍。

在KEYNOTE-942(一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性、開放標(biāo)簽的2b期研究)中，Moderna和默克公司宣布了個體化mRNA癌癥疫苗聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑的有前景結(jié)果。mRNA-4157/V970是一種基于mRNA的新型個體化癌癥疫苗，由編碼多達(dá)34個新抗原的合成mRNA組成，該mRNA是根據(jù)患者腫瘤DNA序列的獨(dú)特突變標(biāo)簽設(shè)計和生產(chǎn)。高危ⅲ/ⅳ期黑色素瘤完全手術(shù)切除后，患者分別接受mRNA-4157/V940聯(lián)合帕博利珠單抗輔助治療和帕博利珠單抗單獨(dú)輔助治療1年，直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可接受的毒性。在無復(fù)發(fā)生存這一主要終點(diǎn)方面，mRNA-4157/V940聯(lián)合帕博利珠單抗的HR為0.56 (p=0.0266)，具有統(tǒng)計學(xué)意。這是首個對癌癥新抗原疫苗進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)研究，該研究證明了統(tǒng)計學(xué)上顯著的臨床療效。

Talimogene laherparepvec (T-VEC)是第一種溶瘤病毒療法，于2015年獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于初次手術(shù)后復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者不可切除的皮膚、皮下和淋巴結(jié)病變的局部治療。T-VEC是一種單純皰疹病毒，通過基因工程結(jié)合GM-CSF并刪除ICP34.5和ICP47。它被設(shè)計為優(yōu)先在腫瘤中復(fù)制，產(chǎn)生GM-CSF，并刺激抗腫瘤免疫應(yīng)。目前認(rèn)為，腫瘤內(nèi)注射T-VEC可觸發(fā)局部和全身性免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致細(xì)胞溶解、TAAs釋放，以及隨后激活固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，從而誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性效應(yīng)t細(xì)胞抗腫瘤免疫。T-VEC的批準(zhǔn)基于關(guān)鍵的3期OPTiM研究，該研究顯示與gm - csf治療的患者相比，T-VEC在持久緩解率(16.3% vs 2.1%)、總緩解率(ORR) (26.4% vs 5.7%)和CR率(11% vs 1%)方面有顯著改善。T-VEC組OS為23.3個月，gm - csf組OS為18.9個月。

treatment-na?ve晚期黑色素瘤患者在緩解率和OS方面均有臨床獲益。2022年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nadofaragene firadenovec(第一種溶瘤病毒療法)用于治療高危、卡介苗難治性非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)原位癌(伴或不伴乳頭狀腫瘤)。Nadofaragene firadenovec是一種非復(fù)制型腺病毒，在一項(xiàng)多中心臨床研究中進(jìn)行了評估，在高危bcg難治性nmibc患者中，Nadofaragene firadenovec達(dá)到了51%的CR率，中位緩解持續(xù)時間為9.7個。

總體而言，溶瘤病毒單藥療法產(chǎn)生的臨床獲益非常有限。溶瘤病毒與檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療被證明更有前景。迄今為止，臨床研究表明，溶瘤病毒與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時最有效。然而，由于循環(huán)中和抗體的流行，病變內(nèi)或局部給藥是必要的。這極大地限制了可通過溶瘤病毒治療的腫瘤類型，因?yàn)榇蠖鄶?shù)癌癥不容易通過皮膚接觸或通過微創(chuàng)手術(shù)獲得。

臨床上已經(jīng)對使用被殺死的癌細(xì)胞或由癌癥抗原啟動的抗原呈遞細(xì)胞的自體細(xì)胞疫苗進(jìn)行了研究。雖然sipuleucel-T被設(shè)計成對一種特定抗原產(chǎn)生反應(yīng)，但DCs可以被不同或多種抗原激發(fā)來治療其他類型的癌癥。GVAX疫苗是利用不同載體和載體靶點(diǎn)(包括自體腫瘤細(xì)胞、同種異體腫瘤細(xì)胞系和旁觀者第三方腫瘤細(xì)胞系)制備的分泌gm - csf的細(xì)胞疫苗。促進(jìn)DC抗原呈遞、活化和存活。在黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、前列腺癌和肺癌中測試GVAX的研究表明，盡管能夠刺激免疫應(yīng)答，但療效有限。

治療性癌癥疫苗的免疫表型分析揭示了固有免疫系統(tǒng)在協(xié)調(diào)強(qiáng)效適應(yīng)性免疫中的重要性。固有免疫細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞參與TAAs或tsa的呈遞，并可能通過感知病原體相關(guān)或損傷相關(guān)的分子模式進(jìn)一步激活，隨后釋放促炎細(xì)胞因子，同時通過在腫瘤微環(huán)境中啟動和激活抗原特異性T細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫。

PF-3512676是一種人工合成的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤寡脫氧核苷酸TLR9激動劑，已經(jīng)過充分研究。在兩項(xiàng)開放標(biāo)簽的1期研究中，基底細(xì)胞癌和黑色素瘤患者接受PF-3512676單藥治療時，以及肺癌患者接受PF-3512676聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療時，均觀察到包括CR在內(nèi)的客觀緩解。

在早期1期研究中，固有免疫激動劑具有很有前景的活性，但通常未能轉(zhuǎn)化為后期試驗(yàn)。其中許多藥物僅限于瘤內(nèi)注射，這可能使其在涉及多個腫瘤部位的后期試驗(yàn)中更難達(dá)到一致的活性。最佳治療順序、組合、配方和腫瘤適應(yīng)證都需要進(jìn)一步研究。

常規(guī)的細(xì)胞毒性治療，包括化療和放療，在減少腫瘤細(xì)胞和釋放腫瘤抗原方面具有重要作用，這可能是一種有效的癌癥疫苗的啟動治療。與接受多西他賽單藥治療的歷史對照患者相比，接受過表達(dá)psa的重組痘苗病毒疫苗治療的患者在隨后接受多西他賽治療時，psa特異性t細(xì)胞應(yīng)答較高，PFS較長。在另一項(xiàng)研究中，晚期癌癥患者接受了由包裹在生物可降解聚dl -乳酸-羥基乙酸共聚物微粒中的CYP1B1質(zhì)粒DNA組成的疫苗，該疫苗使患者對后續(xù)挽救性化療產(chǎn)生了有意義的持久臨床應(yīng)答。

治療性癌癥疫苗領(lǐng)域在過去10年經(jīng)歷了充滿活力的創(chuàng)新，正在進(jìn)行臨床研究的各種治療性疫苗證明了這一點(diǎn)。然而，在FDA較早批準(zhǔn)自體細(xì)胞疫苗和溶瘤病毒之后，我們尚未看到此類藥物的任何后續(xù)藥物在后期試驗(yàn)中顯示出令人信服的臨床益處。也就是說，從這些研究中獲得的豐富臨床經(jīng)驗(yàn)，以及對免疫表型分型的新見解，為研究者實(shí)現(xiàn)下一個突破奠定了良好的基礎(chǔ)。我們已經(jīng)看到，迄今為止，檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合個性化癌癥疫苗尚未產(chǎn)生令人信服的臨床應(yīng)答，這可能支持抗原啟動不足或缺陷是失敗原因之一的假設(shè)。最后，我們需要考慮某些癌癥疫苗在新輔助/輔助治療中作為前期干預(yù)措施是否顯示出更大的臨床益處。