近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“DHODH inhibitors sensitize to ferroptosis by FSP1 inhibition”的研究報(bào)告中，來自德國慕尼黑赫姆霍茲中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了一種特殊機(jī)制，其或能通過藥理性靶向作用一種鐵死亡監(jiān)測系統(tǒng)（ferroptosis surveillance system）來促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生死亡。

鐵死亡是一種受調(diào)控的氧化性細(xì)胞死亡形式，近年來其引起了科學(xué)家們極大的研究興趣，因?yàn)槠湓跇?biāo)準(zhǔn)的療法耐受性和轉(zhuǎn)移性癌癥的治療中表現(xiàn)出了一定的藥理學(xué)可操控性，因此，通過藥理學(xué)靶向作用內(nèi)源性的防御系統(tǒng)來調(diào)節(jié)細(xì)胞對鐵死亡的敏感性如今漸漸成為了一種非常有前途的抗癌療法策略。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，二氫鳥嘌呤脫氫酶（DHODH，dihydroorotate dehydrogenase）抑制劑引起的鐵死亡敏感效應(yīng)是通過抑制鐵死亡抑制蛋白-1（FSP1, ferroptosis suppressor protein-1）來發(fā)生的，F(xiàn)SP1是研究人員早先識別出的另一種鐵死亡參與者，而并不是通過DHODH本身來發(fā)生的，這些研究發(fā)現(xiàn)證實(shí)了FSP1在癌細(xì)胞鐵死亡監(jiān)督過程中的重要角色，其或能推動(dòng)FSP1抑制劑作為有效癌癥療法的未來發(fā)展和進(jìn)步。

促使細(xì)胞敏感并經(jīng)歷以鐵死亡形式的受調(diào)控細(xì)胞死亡或許是一種新型的抗癌療法形式，尤其是考慮到標(biāo)準(zhǔn)療法的耐受和轉(zhuǎn)移性癌癥；因此，目前研究人員正在深入研究能調(diào)節(jié)癌癥鐵死亡敏感性的新型細(xì)胞機(jī)制和化合物，2021年，DHODH就被描述為新型的鐵死亡抑制劑。DHODH是一種定位于線粒體的特殊酶類，其因能通過氧化二氫乳清酸（dihydroorotate）同時(shí)減少線粒體中輔酶Q10（CoQ10）從而產(chǎn)生用于DNA合成的基本元件而聞名，基于最近的數(shù)據(jù)，DHODH的強(qiáng)效和選擇性抑制劑（比如brequinar）能有效促使癌細(xì)胞對鐵死亡敏感，因此其或能扮演鐵死亡的抑制子。

科學(xué)家揭示促進(jìn)癌細(xì)胞對鐵死亡易感背后的特定分子機(jī)制。

圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06269-0

因此，DHODH的抑制作用被認(rèn)為是一種能克服癌細(xì)胞對鐵死亡耐受的潛在靶點(diǎn)，研究者M(jìn)arcus Conrad說道，如今我們闡明了高濃度的DHODH抑制劑是如何通過鐵死亡來促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生死亡的；DHODH擁有與FSP1類似的功能，這兩種蛋白都能減少CoQ10從而防止脂質(zhì)的過氧化，而研究者推測，DHODH抑制劑或許能靶向作用FSP1。

研究人員還調(diào)查了是否DHODH抑制劑所產(chǎn)生的鐵死亡致敏效應(yīng)能通過FSP1的抑制來介導(dǎo)，隨后他們證實(shí)，諸如布喹那（brequinar）等DHODH抑制劑的確能夠明顯地抑制FSP1，此外，DHODH抑制劑的鐵死亡致敏效應(yīng)還能通過FSP1的抑制（而并非由DHODH自身）來介導(dǎo)；研究人員還得出證據(jù)表明，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4，glutathione peroxidase 4）的較短形式（稱之為細(xì)胞質(zhì)和體細(xì)胞形式）或能有效保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡，這與線粒體異構(gòu)體相反。這些研究結(jié)果反駁了DHODH在鐵死亡監(jiān)督中的假定作用，而GPX4和FSP1仍然是抑制細(xì)胞（包括癌細(xì)胞）中鐵死亡的主要系統(tǒng)。

由于難治性和轉(zhuǎn)移性癌癥對鐵死亡高度敏感，通過FSP1促使癌細(xì)胞對鐵死亡敏感或許就有望幫助開發(fā)新型抗癌藥物；盡管臨床上可獲得的FSP1抑制劑目前正在開發(fā)中，但目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試的多種DHODH抑制劑或許能作為FSP1抑制劑的發(fā)現(xiàn)，或許有望幫助開發(fā)并推進(jìn)FSP1抑制劑用于新型癌癥療法。最后研究者M(jìn)arcus Conrad評論道，用體內(nèi)可用的FSP1特定化合物來抑制FSP1或能作為一種有效的抗癌策略來治療特定類型的人類癌癥。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Mishima, E., Nakamura, T., Zheng, J. et al. DHODH inhibitors sensitize to ferroptosis by FSP1 inhibition. Nature 619, E9–E18 (2023). doi：10.1038/s41586-023-06269-0