分子診斷篇

推薦意見(jiàn)：雖然目前通過(guò)目標(biāo)基因序列捕獲技術(shù)的高通量測(cè)序結(jié)果已能夠?yàn)椴∪讼到y(tǒng)治療提供更多的個(gè)體化分子信息和依據(jù)，但膽道惡性腫瘤分子特征尚未明確、得到廣泛認(rèn)可的分子分型尚未建立，因此未來(lái)還需借助單細(xì)胞測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)的深入研究，推動(dòng)膽道惡性腫瘤從組織形態(tài)學(xué)分型轉(zhuǎn)向能夠真實(shí)反 映腫瘤生物學(xué)特征本質(zhì)的分子分型，實(shí)現(xiàn)膽道惡性腫瘤的精準(zhǔn)診療

總體而言，包括PD-L1表達(dá)、TMB、dMMR和MSI-H等 多種生物標(biāo)記物，已在預(yù)測(cè)膽道惡性腫瘤免疫治療響應(yīng)的 臨床應(yīng)用價(jià)值得到初步證實(shí)。雖然dMMR/MSI-H在膽道 惡性腫瘤在中國(guó)等東亞國(guó)家以及歐美等西方國(guó)家人群中 發(fā)生率均極低，但鑒于dMMR/MSI-H膽道惡性腫瘤免疫檢 查點(diǎn)抑制劑治療的高響應(yīng)率，依據(jù)dMMR/MSI-H指導(dǎo)進(jìn)展期或復(fù)發(fā)性膽道惡性腫瘤后線治療具有可推薦性。需要 注意的是，MSI的發(fā)生可能存在種族間差異，因此，中國(guó)膽 道惡性腫瘤人群MSI檢測(cè)位點(diǎn)選擇還需進(jìn)一步獲得相關(guān)大樣本臨床數(shù)據(jù)結(jié)論的支持。PD-L1表達(dá)對(duì)膽道惡性腫瘤治療響應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值，仍有待更多數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)，檢測(cè)和評(píng)分 系統(tǒng)也需進(jìn)一步統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

中國(guó)膽道惡性腫瘤人群TMB-H的具體閾值和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的制定是限制目前 TMB 診斷成 為中國(guó)膽道惡性腫瘤人群臨床應(yīng)用依據(jù)的瓶頸，也有待于基于大樣本研究結(jié)果進(jìn)一步明確。標(biāo)準(zhǔn)化的樣本收集和制備、檢測(cè)資質(zhì)合格的機(jī)構(gòu)、標(biāo) 準(zhǔn)操作規(guī)程完善的實(shí)驗(yàn)室、規(guī)范化的檢測(cè)流程、完備的數(shù) 據(jù)質(zhì)量控制及審核機(jī)制是確保腫瘤高通量分子檢測(cè)結(jié)果 客觀、真實(shí)的重要前提。需要強(qiáng)調(diào)，不應(yīng)將腫瘤高通量基 因或蛋白等分子檢測(cè)結(jié)果作為病人診療方案的唯一決策 依據(jù)，腫瘤分子檢測(cè)報(bào)告只應(yīng)對(duì)檢測(cè)結(jié)果作出詳盡、客觀、 平實(shí)的描述，主治醫(yī)師需要綜合病人臨床癥狀、病程發(fā)展 特點(diǎn)、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及分子檢測(cè)結(jié)果等臨床信息， 綜合考量并個(gè)體化制訂治療方案。

靶向治療篇

推薦意見(jiàn)：基于FGFR抑制劑在肝內(nèi)膽管癌二線治療 中顯示出較高的響應(yīng)率和生存獲益前景，本指南推薦佩米 替尼可作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性或不可切除的FGFR2融合 陽(yáng)性肝內(nèi)膽管癌二線系統(tǒng)治療方案。FGFR2 融合陽(yáng)性的 肝內(nèi)膽管癌具有腫瘤惡性程度相對(duì)較低、病人總體預(yù)后較好的生物學(xué)背景，因此在目前評(píng)估FGFR2融合或重排病人 接受 FGFR 抑制劑對(duì)比吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC 方案）化療整體效果的Ⅲ期臨床試驗(yàn)尚未完成時(shí)，不應(yīng)否定吉西他濱 聯(lián)合順鉑（GC方案）治療肝內(nèi)膽管癌病人一線化療方案的 臨床價(jià)值?，F(xiàn)階段上述FGFR抑制劑應(yīng)用于肝內(nèi)膽管癌臨 床治療中，需要密切注意FGFR抑制劑帶來(lái)的不良事件，其 中高磷血癥、疲勞和口腔炎最為多見(jiàn)，也可出現(xiàn)眼干燥癥、 結(jié)膜炎和罕見(jiàn)的漿液性視網(wǎng)膜脫離等眼部毒性表現(xiàn)不良事件，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)病人用藥作出詳細(xì)指導(dǎo)，并密切觀 察用藥相關(guān)毒性和不良反應(yīng)

目前IDH1抑制劑在攜帶IDH1基因突變的肝內(nèi)膽管癌 中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，本指南推薦艾伏尼布可作為IDH1突變型肝內(nèi)膽管癌的二線治療方案。臨床研究觀察 到IDH1抑制劑艾伏尼布可能存在耐藥現(xiàn)象，其機(jī)制可能與IDH1或IDH2獲得性耐藥突變產(chǎn)生異構(gòu)體阻斷艾伏尼布與其結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合有關(guān)，但目前案例較少，還需要進(jìn)一 步明確耐藥發(fā)生頻率并探明其相關(guān)機(jī)制。如上述機(jī)制在 其他腫瘤研究中得到證實(shí)，未來(lái)膽道惡性腫瘤相關(guān)臨床試 驗(yàn)設(shè)計(jì)中，不應(yīng)忽視在臨床前研究中開(kāi)展 IDH1、IDH2-異 構(gòu)體特異性抑制劑和IDH1、IDH2雙抑制劑活性評(píng)估工作。 

對(duì)攜帶BRAF基因突變且一線化療失敗的膽道惡性腫 瘤病人，目前除達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的治療方案獲得美 國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)及美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng) 絡(luò)（NCCN）指南推薦外，其他BRAF基因突變抑制劑單藥或 聯(lián)合用藥方案需要更多的研究證據(jù)支持。 

目前，RET抑制劑在美國(guó)FDA和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管 理局（NMPA）尚未取得膽道惡性腫瘤或含膽管癌的實(shí)體瘤 的適應(yīng)證。根據(jù)2022年版NCCN指南推薦意見(jiàn)，對(duì)初始治 療或一線治療失敗且 RET 基因融合陽(yáng)性的晚期膽道惡性 腫瘤成年病人，可以開(kāi)展探索性普拉替尼、塞普替尼臨床治療。本指南亦認(rèn)為上述治療方案具有臨床意義

膽道惡性腫瘤中發(fā)生NTRK基因融合的病例總體比例 較低。采用DNA聯(lián)合RNA的高通量測(cè)序方案有助于提高NTRK融合基因的檢出率?；贜TRK抑制劑在實(shí)體瘤中 顯示出較高的響應(yīng)率和生存獲益，以及拉羅替尼和恩曲替尼在中國(guó)已獲批臨床應(yīng)用于NTRK融合陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤病人，本指南推薦NTRK基因融合陽(yáng)性的膽道 惡性腫瘤病人可采用NTRK抑制劑治療方案

雖然曲妥珠單抗在HER2過(guò)表達(dá)進(jìn)展期乳腺癌和胃癌 中均體現(xiàn)出良好的治療價(jià)值，但檢索ClinicalTrials.gov注冊(cè) 項(xiàng)目，截至2022年12月共10項(xiàng)曲妥珠單抗治療膽囊癌或 膽管癌的臨床注冊(cè)研究均未取得重大突破，表明不同腫瘤 組織學(xué)背景可能是影響曲妥珠單抗靶向治療膽道惡性腫 瘤療效的關(guān)鍵性因素。HERB試驗(yàn)的階段性結(jié)果，初步展現(xiàn)出抗體偶聯(lián)藥物在治療攜帶HER2基因擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的 局部晚期或轉(zhuǎn)移性或不可切除膽囊癌和肝外膽管癌方面 具有臨床探索性治療價(jià)值?；谙嚓P(guān)研究進(jìn)展，本指南建議，目前HER2抑制劑應(yīng)限于膽道惡性腫瘤一線化療失敗后的后線探索性臨床研究

免疫治療篇

推薦意見(jiàn)：以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案極有希望成為未來(lái)不可切除、復(fù)發(fā)性膽道惡性腫瘤一線 治療方案，不同作用機(jī)制雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合方案也顯示出較好的協(xié)同治療效應(yīng)，但目前在臨床應(yīng)用中仍需關(guān)注以下關(guān)鍵問(wèn)題

基于相關(guān)臨床研究進(jìn)展，帕博利珠單抗單藥治療dMMR或MSI-H病人的方案，以及度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑化療（GC方案）的治療方案，已成為膽道惡性腫瘤一線免疫核心治療方案。部分在研的免疫治療方案的 階段性數(shù)據(jù)報(bào)道雖體現(xiàn)出臨床潛在應(yīng)用價(jià)值，但多為單中心或小樣本研究，需開(kāi)展更多的大樣本、高質(zhì)量、前瞻性隨 機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步明確其治療效果和安全性

隨著對(duì)膽道惡性腫瘤分子特征的深入了解，針對(duì)不同人群和亞型膽道惡性腫瘤病人制訂更為明確的個(gè)體化治 療方案，是未來(lái)免疫治療的關(guān)鍵。與之對(duì)應(yīng)，篩選精準(zhǔn)、可 靠的免疫治療效應(yīng)生物標(biāo)記物已是亟待解決的問(wèn)題

雖然多項(xiàng)相關(guān)Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)已證明免疫聯(lián)合、雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療方案的安全性較高，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良事件可能涉及身體的任何器官或系統(tǒng)，其中胃腸道、皮膚、肝、內(nèi)分泌和肺較為常見(jiàn)。膽道惡性腫瘤病人肝功能多處于不同程度的異常狀態(tài)，因此更需密切關(guān)注免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良事件風(fēng)險(xiǎn)。在制訂免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療方案時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)首先對(duì)病人的心臟、肺臟、 甲狀腺等功能及自身免疫狀態(tài)作出評(píng)估。當(dāng)排除免疫治療潛在高風(fēng)險(xiǎn)后，應(yīng)對(duì)病人和家屬護(hù)理人員進(jìn)行免疫治療信息教育，包括有關(guān)免疫治療、其作用機(jī)制和臨床可能發(fā)生的不良事件等重要信息。在治療過(guò)程中，臨床醫(yī)師需始 終高度警惕，病人發(fā)生的任何器官或系統(tǒng)變化均有可能與 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有關(guān)，并及時(shí)采取有效的處理措 施。具體處理措施，建議參照美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)《免疫檢 查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》或中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) 《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南（2021版）》執(zhí)行

我的二維碼

文獻(xiàn)來(lái)源

李斌,紀(jì)元.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)膽道惡性腫瘤靶向及免疫治療指南（2022）（簡(jiǎn)要版）[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2023,43(05):481-491.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2023.05.01.