“普陀”的地名得名于“普陀路”。20世紀初，公共租界在今昌化路至陜西北路間筑路，以浙江省佛教勝地“普陀山”之名命名為“普陀路”（1949年后向西延伸至西康路）。

唐代以前區(qū)域部分地區(qū)就已成陸。唐（751年）置華亭縣。元二十八年（1291年）置上?？h，現(xiàn)區(qū)南境屬之。南宋嘉定十年（1217年）置嘉定縣。清雍正二年（1724年）置寶山縣，現(xiàn)區(qū)北境屬之。直至19世紀末，區(qū)域仍以西浜、李家浜、木瀆港、蔡家浜、虬江等一線為界，南北分屬上海縣高昌鄉(xiāng)、法華鄉(xiāng)及寶山縣真如鄉(xiāng)、彭浦鄉(xiāng)。鴉片戰(zhàn)爭以后，上海成為列強通商口岸。嗣后列強強占租界，且多次擴大區(qū)域，清光緒二十五年1899年，區(qū)境蘇州河以南之大部分地區(qū)被列強辟為公共租界，開始了城市化進程，逐步成為上海市區(qū)的一部分。民國十六年1927年，上海特別市建立后，今區(qū)境之地，除公共租界外的其他地區(qū)分屬閘北、彭浦、真如、蒲淞、法華等區(qū)?？谷諔?zhàn)爭期間，汪偽政府接管公共租界，重新劃分政區(qū)，并在上海設立31個警區(qū)，蘇州河以南之地被劃為第十三警區(qū)，由普陀路警察局管理。民國三十四年1945年，抗日戰(zhàn)爭勝利后，國民政府基本按舊時警區(qū)地段設區(qū)，蘇州河以南之地域為第十三區(qū)。民國三十六年1947年1月改稱普陀區(qū)，區(qū)公所設在安遠路玉佛禪寺內(nèi)。

1949年5月，上海解放，同月底成立普陀區(qū)接管委員會。1950年6月28日，成立上海市普陀區(qū)人民政府，劃入蘇州河以北、中山北路以南地域。1956年，后又陸續(xù)劃入真如、大場、西郊、寶山等區(qū)縣部分地域。1984年與1992年，分別劃入嘉定縣的真如鎮(zhèn)和長征、桃浦2個鄉(xiāng)，至此普陀區(qū)的區(qū)境面積為55.53平方公里。1959年，正式定名為街道辦事處，年內(nèi)，區(qū)行政區(qū)劃為7個街道。1963年5月，區(qū)轄屬街道調(diào)整為8個，建立中山北路街道。1964年，區(qū)轄街道調(diào)整為9個，建立朱家灣街道。1982年2月，從宜川新村街道劃出部分地區(qū)，建立甘泉新村街道，從曹楊新村街道劃出部分地區(qū)建立曹安路街道，此時，區(qū)轄街道調(diào)整為11個。1984年11月，嘉定縣的真如鎮(zhèn)劃入?yún)^(qū)境，區(qū)行政區(qū)劃為11個街道1個鎮(zhèn)。1987年7月，由于境域擴大，建立滬太新村街道。同年10月建立石泉新村街道，區(qū)行政區(qū)劃為13個街道1個鎮(zhèn)。1991年9月，撤銷普陀路、膠州路街道，建立長壽路街道；撤銷甘泉新村、滬太新村街道，建立甘泉路街道；撤銷朱家灣、石泉新村街道，建立石泉路街道，區(qū)行政區(qū)劃為10個街道1個鎮(zhèn)。1992年7月，嘉定縣的長征、桃浦2個鄉(xiāng)劃入?yún)^(qū)內(nèi)，區(qū)行政區(qū)劃為10個街道、1個鎮(zhèn)、2個鄉(xiāng)。1993年3月，東新村街道更名為東新路街道。1994年5月，沙洪浜街道更名為白玉路街道。同年12月，撤銷長征、桃浦2個鄉(xiāng)，建立長征鎮(zhèn)和桃浦鎮(zhèn)。區(qū)行政區(qū)劃為10個街道3個鎮(zhèn)。1996年3月，新建真光路街道。同年3月，新建白麗路街道。區(qū)行政區(qū)劃為12個街道3個鎮(zhèn)。1997年7月，撤銷宜川新村、中山北路街道，建立宜川路街道。區(qū)行政區(qū)劃為11個街道3個鎮(zhèn)。2000年5月，區(qū)行政區(qū)劃進行了一次較大的調(diào)整。撤銷曹安路、白玉路、東新路、真光路、白麗路等5個街道。2014年12月，經(jīng)市政府研究，同意設立萬里街道辦事處，駐地為富平路518號，長征鎮(zhèn)行政區(qū)劃作相應調(diào)整，駐地為萬鎮(zhèn)路180號；同意撤銷真如鎮(zhèn)建制，設立真如鎮(zhèn)街道辦事處，駐地為芝川路205號。

真如寺位于上海市普陀區(qū)蘭溪路399號，原名萬壽寺，俗稱大廟，南宋嘉定年間（1208~1224年）僧永安在官場（今寶山區(qū)大場鎮(zhèn)附近）改建后名真如院，元延祐七年（1320年）僧人妙心從寶山大場舊址移建現(xiàn)址，明洪武、弘治年間兩次重修，清光緒重修，1963年1月落架大修，1964年10月竣工。真如寺大雄寶殿為元延祐七年所建，歷經(jīng)六百多年滄桑，至今仍保持著元朝寺院建筑風貌，被列為國家級文物。志丹苑元代水閘遺址位于普陀區(qū)延長西路633號，2001年5月發(fā)現(xiàn)，是迄今中國發(fā)現(xiàn)的規(guī)模最大、保存最完整的地下水利工程遺址。遺址地處宋元時期的蘇州河故道上，面積1300平方米，距地表深7米，平面呈對稱八字形。水閘以青石閘門為中心，閘門內(nèi)寬6.8米；水閘底部過水石面長32米，最寬處30米。志丹苑元代水閘遺址對于了解蘇州河歷史變遷、水利發(fā)展具有重要意義，被評為2006年全國十大考古發(fā)現(xiàn)之一。