1 腸桿菌 腸桿菌 (enterobacteriaceae)是一大群生物學(xué)性狀相似的革蘭氏陰性桿菌 ，常寄居在人和動(dòng)物的腸道內(nèi)，隨糞便排出，廣泛分布于水、土壤或腐物中。
腸桿菌科細(xì)菌與醫(yī)學(xué)的關(guān)系，可分為：
致病菌 ：易于引起人類疾病，傷寒沙門菌(Salmonella typhi)、志賀菌(Shigella)、鼠疫耶爾森菌等。機(jī)會(huì)致病菌 ：宿主免疫力低下或細(xì)菌移位至腸道以外時(shí)致病，大腸埃希菌 (Escherichia coli, E.coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、奇異變形桿菌等。由正常菌群轉(zhuǎn)變而來的致病菌 ：如引起胃腸炎 的大腸埃希菌是由正常菌群獲得毒力因子基因轉(zhuǎn)變而來。腸桿菌科細(xì)菌共同的生物學(xué)性狀包括：
中等大小的革蘭氏陰性桿菌 ，多數(shù)有周身鞭毛，大多有菌毛，少數(shù)有莢膜，全部無芽孢 （因而對(duì)理化因素抵抗力不強(qiáng)）。兼性厭氧 (facultative)，營養(yǎng)要求不高，生長迅速。能發(fā)酵葡萄糖等多種糖類；能將硝酸鹽 (nitrate)還原為亞硝酸鹽 (nitrite)；過氧化氫酶 (catalase)陽性 ；氧化酶 (oxidase)陰性 （鑒別腸桿菌與其他革蘭氏陰性桿菌）。 乳糖 (lactose)發(fā)酵試驗(yàn) 可用于初步鑒別不發(fā)酵乳糖的志賀菌、沙門菌 等致病菌和其他大部分非致病腸桿菌。
吲哚(I)、甲基紅(M)、VP(Vi)、枸椽酸鹽(C)四種試驗(yàn)常用于鑒定腸桿菌，合稱為IMViC試驗(yàn) ，例如大腸埃希菌對(duì)這四種試驗(yàn)的結(jié)果是 --， 產(chǎn)氣腸桿菌則為-- 。
革蘭氏陰性菌(G-)的細(xì)胞壁較薄 （10~15nm），除含有1~2層的肽聚糖結(jié)構(gòu)外，尚有外膜 (outer membrane)。
外膜由脂蛋白(lipoprotein)、脂質(zhì)雙層和脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)三部分組成。 脂蛋白位于肽聚糖層和脂質(zhì)雙層之間；脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)類似細(xì)胞膜，其中鑲嵌多種蛋白。脂多糖(LPS)（即內(nèi)毒素(endotoxin)）包括脂質(zhì)A、核心多糖(core polysaccaride)、特異多糖(specific polysaccaride)三部分。 脂質(zhì)A是內(nèi)毒素的毒性和生物學(xué)活性的主要組分 ，無種屬特異性。核心多糖則具有屬特異性，同一屬細(xì)菌的核心多糖相同。特異多糖即革蘭氏陰性菌的菌體抗原（O抗原） ，具有種特異性，因其多糖中單糖的種類、位置、排列和空間構(gòu)型各不相同所致，特異多糖缺失，細(xì)菌從光滑(smooth, S)型變?yōu)榇植?rough, R)型。外膜構(gòu)成通透性屏障 ，抵抗有害物質(zhì)進(jìn)入。細(xì)胞膜和外膜的脂質(zhì)雙層之間的孔隙稱為周漿間隙(periplasmic space)，含有多種水解酶 ，在細(xì)菌獲得營養(yǎng)、解除有害物質(zhì)毒性等方面起到重要作用。 外毒素 (exotoxin)是病原菌（主要是G 菌 ）在生長繁殖過程中分泌到菌體外 的對(duì)機(jī)體有害的毒性物質(zhì)?；瘜W(xué)成分是蛋白質(zhì)或多肽 。外毒素的毒性作用較強(qiáng)，作用部位有較強(qiáng)選擇性 。抗原性較強(qiáng) ，能被甲醛脫毒形成類毒素 (anatoxin)，能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素 (antitoxin)。對(duì)熱不穩(wěn)定 ，多數(shù)在40~60℃被破壞。
內(nèi)毒素 (endotoxin)是G-菌細(xì)胞壁中的脂多糖 ，主要在菌體裂解后釋出 。毒性成分主要為外膜脂多糖中的脂質(zhì)A ，毒性作用較弱，可引起發(fā)熱、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素休克及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等全身癥狀 。抗原性弱 。對(duì)熱穩(wěn)定 ，121℃加熱1h不被破壞。
嬰兒期腸道屏障尚未完全發(fā)育，較薄的黏膜和腸道結(jié)構(gòu)使內(nèi)毒素更容易進(jìn)入血液。內(nèi)毒素進(jìn)入循環(huán)，引起炎癥反應(yīng)。然而對(duì)于健康的成年人來說，內(nèi)毒素可以通過腸黏膜中的堿性磷酸酶反應(yīng)去除。 腸桿菌的抗原主要有三種，是血清學(xué)分型的基礎(chǔ)。
菌體抗原（O抗原） ：細(xì)胞壁脂多糖 (LPS)最外層的菌體特異性多糖。莢膜抗原 ：位于O抗原外層的莢膜多糖包膜 ，如大腸埃希菌的K抗原 、傷寒沙門菌的Vi抗原。大腸埃希菌 (Escherichia coli, E.coli)俗稱大腸桿菌，是腸道中重要的正常菌群，但可成為機(jī)會(huì)致病菌引起腸道外感染，或轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【鹞改c炎。
抗原結(jié)構(gòu)：除用于血清學(xué)分型的O抗原（菌體抗原） 、H抗原（鞭毛抗原） 、K抗原（莢膜抗原） 外，大腸埃希菌還有F抗原（菌毛抗原） ，與致病相關(guān)。
致病物質(zhì)：
黏附素 ：與宿主黏膜上皮細(xì)胞 特異性受體緊密結(jié)合，使細(xì)菌緊密黏附在腸道或泌尿道上皮細(xì)胞。Ⅰ型菌毛 ：特異性結(jié)合甘露糖 (mannose)，從而識(shí)別并結(jié)合宿主細(xì)胞表面富含甘露糖的糖蛋白受體。P菌毛 ：特異性結(jié)合α-半乳糖酰-1-4-β-半乳糖(Gal1-Gal4 )，從而識(shí)別并結(jié)合宿主尿路上皮細(xì)胞 表面相應(yīng)的糖蛋白受體。定植因子抗原(colonization factor antigen, CFA)、集聚黏附菌毛(aggregative adherence fimbriae, AAF)、束狀菌毛(bundle forming pilus, BFP)、緊密黏附素(intimin)等。 內(nèi)毒素 ：細(xì)胞壁中的脂多糖 ，主要毒性成分是脂質(zhì)A ，主要在菌體裂解后釋出，引起發(fā)熱、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素休克及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等。
外毒素 ：大腸埃希菌產(chǎn)生多種類型的外毒素，包括志 賀毒素 (Shiga toxin, Stx)、耐熱腸毒素 (heat stable enterotoxin, ST)、不耐熱腸毒素 (heat labile enterotoxin, LT)、α-溶血素 (α-hemolysin)、細(xì)胞毒性壞死因子 (cytotoxic necrotizing factor, CNF)等。
志賀毒素 (Stx)：由痢疾志賀菌和某些大腸桿菌菌株產(chǎn)生，由1個(gè)A亞單位和5個(gè)B亞單位 組成，B亞單位與宿主細(xì)胞膜的Gb3糖脂受體結(jié)合，導(dǎo)入細(xì)胞中的A亞單位 可裂解60S核糖體 亞單位的28SrRNA，阻止其與氨酰tRNA的結(jié)合，致使蛋白質(zhì)合成中斷 ，導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷。耐熱腸毒素 (ST)：是低分子量多肽，激活細(xì)胞上的鳥苷酸環(huán)化酶 ，使胞內(nèi)cGMP量增加，引起分泌性腹瀉 。不耐熱腸毒素 (LT)：由1個(gè)A亞單位和5個(gè)B亞單位組成，B亞單位與宿主細(xì)胞膜的GM1糖脂受體結(jié)合，導(dǎo)入細(xì)胞中的A亞單位持續(xù)激活腺苷酸環(huán)化酶 ，使胞內(nèi)cAMP量增加，引起分泌性腹瀉 。Ⅲ型轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) ：是大腸埃希菌黏附宿主細(xì)胞后把毒力蛋白直接注入宿主細(xì)胞 內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。這些效應(yīng)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)上皮細(xì)胞內(nèi)后導(dǎo)致細(xì)菌和細(xì)胞緊密黏附、細(xì)胞骨架重排、離子轉(zhuǎn)移、屏障作用破壞、細(xì)胞凋亡等，產(chǎn)生腸黏膜上皮細(xì)胞特異性A/E (attaching and effacing)損傷 。
所致疾病：
泌尿系統(tǒng)感染：細(xì)菌污染尿道，上行至膀胱甚至腎，表現(xiàn)為尿道炎、膀胱炎 (cystitis)、腎盂腎炎。女性泌尿系感染比男性常見。某些特殊的血清型引起泌尿系感染更為常見，稱為尿路致病性大腸桿菌 (uropathic E.coli, UPEC )，能產(chǎn)生特別的毒力物質(zhì)如P菌毛 、α-溶血素等。 化膿性感染：大腸埃希菌可引起腹膜炎、膽囊炎、闌尾炎、手術(shù)創(chuàng)口感染等。 腸道內(nèi)感染——引起胃腸炎 (gastroenteritis)。根據(jù)致病機(jī)制不同，大腸埃希菌主要有5種類型： 腸產(chǎn)毒型大腸埃希菌 (enterotoxigenic E. coli, ETEC )：常引起嬰幼兒和旅游者腹瀉（水樣腹瀉 ）。致病物質(zhì)主要是耐熱、不耐熱腸毒素 和定植因子。腸致病型大腸埃希菌 (enteropathogenic E. coli, EPEC )：是嬰幼兒急、慢性腹瀉和成人散發(fā)腹瀉（水樣腹瀉 ）的主要病原菌，全球流行，發(fā)展中國家尤甚。致病機(jī)制是A/E損傷 。腸出血型大腸埃希菌 (enterohemorrhagic E. coli, EHEC )：可引起嚴(yán)重的血樣腹瀉 、出血性結(jié)腸炎 甚至溶血性尿毒綜合征 (haemolytic uraemic syndrome, HUS)（溶血性貧血、血小板減少、急性腎功能衰竭），致病作用主要通過產(chǎn)生志賀毒素 和A/E損傷 。以O157:H7血清型 為代表菌株。腸侵襲型大腸埃希菌 (enteroinvasive E.coli, EIEC )：不產(chǎn)生腸毒素，在表型和致病性方面與志賀菌相似，主要依靠黏附素和侵襲性蛋白致病。腸集聚型大腸埃希菌 (enteroaggregative E.coli, EAEC )：不侵襲細(xì)胞，但能在細(xì)胞表面自動(dòng)聚集、形成磚狀排列 ，感染導(dǎo)致微絨毛變短、單核細(xì)胞浸潤和出血。診斷、治療和預(yù)防：
對(duì)于腸道外感染，采集標(biāo)本、涂片染色檢查、分離培養(yǎng)后根據(jù)IMViC試驗(yàn)( --)初步鑒定，根據(jù)系列生化反應(yīng)最終鑒定為大腸埃希菌。 對(duì)于腸道內(nèi)感染，采集糞便標(biāo)本接種、分離培養(yǎng)并鑒定為大腸埃希菌后，再分別檢測不同類型致腹瀉大腸埃希菌的腸毒素、毒力因子和血清型等特征。例如目前報(bào)道的EHECO157:H7大多數(shù)是不發(fā)酵或緩慢發(fā)酵山梨醇的菌株 ，可用山梨醇麥康凱瓊脂平板 (sorbitol agar)鑒定。 治療選用復(fù)方新諾明（甲氧芐啶 磺胺甲惡唑，磺胺增效劑 磺胺類）(trimethoprim/sulfamethoxazole, TMP-SMX)或氟喹諾酮類(fluoroquinolones)抗生素等。由于抗生素可促使EHEC釋放志賀毒素和大量內(nèi)毒素，從而使患者并發(fā)HUS的危險(xiǎn)性增加 ，因此EHEC感染避免使用抗菌藥物治療 。 感染來源包括感染者自身、食用受污染的水和食物、院內(nèi)感染(nosocomial infection)。避免食用污染的水源和食品。尿道插管和膀胱鏡檢查應(yīng)嚴(yán)格無菌操作。 根據(jù)細(xì)菌對(duì)氧氣的需要，可以分為五類：
專性需氧菌 (obligate aerobe)：僅能在有氧環(huán)境下生長。如結(jié)核分枝桿菌 。專性厭氧菌 (obligate anaerobe)：只能在無氧環(huán)境中進(jìn)行發(fā)酵，有氧氣時(shí)反而受其毒害。如破傷風(fēng)梭菌 。兼性厭氧菌 (facultative anaerobe)：在有氧或無氧環(huán)境中都能生長，但以有氧時(shí)生長較好 。大多數(shù)病原菌屬于此類。氧耐受菌 (aerotolerant anaerobe)：在有氧或無氧環(huán)境中都能生長，不受氧濃度影響 。微需氧菌 (microaerophile)：在低氧（~5%）下生長最好，氧濃度>10%有抑制作用。如幽門螺桿菌 。厭氧性細(xì)菌 (anaerobic bacterium)簡稱厭氧菌，一般指專性厭氧菌 。根據(jù)能否形成芽孢，可將厭氧菌分為兩大類：
厭氧芽孢梭菌 ：臨床常見的病原菌僅見于梭菌屬 (Clostridium)，屬于G 桿菌，后文將介紹。無芽孢厭氧菌 ：多種多樣，如消化鏈球菌(Peptostreptococcus)（G 球菌）、丙酸桿菌(Propionibacteria)（G 桿菌）、韋榮氏球菌(Veillonella)（G-球菌）、多形擬桿菌(Bacterioides)（G-桿菌）等。大多為人體正常菌群的成員，可作為機(jī)會(huì)致病菌引起內(nèi)源性感染 ，且混合感染多見 。厭氧菌的共同特點(diǎn)是只能在無氧或低氧條件下生長和繁殖，需要較低的氧化還原電位 （電位越高，氧化性越強(qiáng)）。好氧微生物產(chǎn)生超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD)和過氧化氫酶 (catalase)來解毒有害的超氧化物、過氧化氫，但厭氧菌產(chǎn)生的這些酶一般非常少 或者根本不產(chǎn)生，因而在有氧時(shí)受其毒害。
厭氧菌引起的感染特征是：
內(nèi)源性感染 ，在正常菌群異位定植伴有局部厭氧微環(huán)境形成 （如燒傷、放化療、腫瘤壓迫等組織缺氧）時(shí)易發(fā)生。細(xì)菌通過菌毛、莢膜等表面結(jié)構(gòu)吸附和侵入上皮細(xì)胞和各種組織，產(chǎn)生多種毒素、胞外酶和可溶性代謝物，可能改變對(duì)氧的耐受性（如產(chǎn)生SOD）以適應(yīng)環(huán)境。使用氨基糖苷類抗生素?zé)o效 （因氨基糖苷類進(jìn)入細(xì)菌是耗氧的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程）。外科清創(chuàng)去除壞死組織和異物 ，充分引流膿液，維持局部良好的血液循環(huán)，預(yù)防局部出現(xiàn)厭氧微環(huán)境，是治療厭氧菌引起化膿性感染的關(guān)鍵。口腔 厭氧菌感染可使用青霉素 (penicillin)。腹部 厭氧菌感染的主要細(xì)菌為脆弱擬桿菌 ，多產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶 對(duì)青霉素耐藥，可用甲硝唑(metronidazole)、氨曲南(aztreonam)、頭孢曲松(ceftriaxone)等。
脆弱擬桿菌 (Bacteroides fragilis, B. fragilis)是革蘭氏陰性、無芽孢 、專性厭氧的小桿菌，常寄居于人和動(dòng)物的腸道、口腔、上呼吸道和生殖道。可產(chǎn)生超氧化物歧化酶以增加氧耐受性 。在糖代謝及免疫調(diào)節(jié)方面起著重要的作用，但也是條件致病菌。致病物質(zhì)有內(nèi)毒素（毒性較低）、莢膜、菌毛、肝素酶（降解肝素，促進(jìn)凝血）、膠原酶（溶解膠原，促進(jìn)擴(kuò)散），部分產(chǎn)生腸毒素。只有在特定情況才能引起感染。
下面介紹幾種厭氧芽孢梭菌。
產(chǎn)氣莢膜梭菌 (Clostridium perfringens, C. perfringens)廣泛存在于土壤、人和動(dòng)物腸道中。是氣性壞疽 的主要病原菌，還能引起食物中毒和壞死性腸炎。
生物學(xué)性狀：
兩端平切的革蘭氏陽性粗大桿菌 。有芽孢 ，在機(jī)體組織內(nèi)可形成莢膜 ，無鞭毛 。 厭氧培養(yǎng)中生長繁殖極快，在血平板上形成雙層溶血環(huán) （外環(huán)由α毒素引起，內(nèi)環(huán)由θ毒素引起）。在牛乳培養(yǎng)基中生長出現(xiàn)洶涌發(fā)酵現(xiàn)象 （分解乳糖產(chǎn)酸，使酪蛋白凝固；產(chǎn)生大量氣體，將酪蛋白沖成蜂窩狀），在蛋黃瓊脂平板上出現(xiàn)Nagler反應(yīng) （α毒素分解卵磷脂，出現(xiàn)乳白色渾濁圈）。 生化反應(yīng)十分活躍，可分解多種糖類，產(chǎn)酸產(chǎn)氣 。 根據(jù)4種主要毒素的抗原性進(jìn)行血清學(xué)分型。 致病性：致病物質(zhì)有莢膜、外毒素和侵襲性酶。12種外毒素中有的即為胞外酶。
α毒素 為卵磷脂酶 (lecithinase)，可分解細(xì)胞膜上的磷脂，引起溶血、組織壞死、血管內(nèi)皮損傷。θ毒素 能在膜上形成孔洞，有溶血和破壞白細(xì)胞的作用。一些產(chǎn)氣莢膜梭菌還能產(chǎn)生腸毒素 ，引起食物中毒。該毒素的產(chǎn)生是由該菌的繁殖體在形成芽孢的過程中產(chǎn)生、在細(xì)胞破裂時(shí)釋放，毒素激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP濃度升高，引起分泌性腹瀉。 所致疾?。?/p>
氣性壞疽 (gas gangrene)：多由A型引起，以局部組織壞死、氣腫、水腫、惡臭及全身中毒為特征。食物中毒 ：由A型引起，致病物質(zhì)是腸毒素。臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、水樣腹瀉，較少嘔吐 ，一般不發(fā)熱，1~2天后自愈 。壞死性腸炎 (necrotic enteritis)：由C型引起，致病物質(zhì)是β毒素，引起腸道運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹和壞死。厭氧菌性蜂窩織炎 (anaerobic cellulitis)。子宮內(nèi)膜炎 (endometritis)。肉毒梭菌 (C. botulinum)為腐物寄生菌，主要存在于土壤中。誤食肉毒毒素污染的食物可發(fā)生肉毒中毒。
革蘭氏陽性粗大桿菌，有周身鞭毛，無莢膜，有芽孢。 芽孢呈橢圓形位于近極端，使細(xì)菌呈網(wǎng)球拍狀 。芽孢抗熱性強(qiáng)，煮沸數(shù)小時(shí)而不被殺死。 肉毒毒素(botulin)煮沸1分鐘即失活。但肉毒毒素在酸性條件下較穩(wěn)定 ，胃液中24小時(shí)內(nèi)不被破壞，故可被胃腸道吸收而致病。主要致病物質(zhì)是肉毒毒素，作用于神經(jīng)肌肉接頭，阻止乙酰膽堿的釋放 ，影響神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致肌肉麻痹和神經(jīng)功能不全 。 目前已發(fā)現(xiàn)肉毒中毒(botulism)有3種： 食物肉毒中毒 ：最常見。食品制作加工過程中被芽孢污染，在厭氧條件下芽孢發(fā)育形成繁殖體，再經(jīng)繁殖產(chǎn)生毒素，毒素被攝入 而致病。嬰兒肉毒中毒 ：主要為6個(gè)月以內(nèi)的嬰兒，因喂食芽孢污染的蜂蜜 或其他食品，芽孢在嬰兒腸道內(nèi)發(fā)芽、定植并產(chǎn)生毒素 而致病。正常人的腸道菌群對(duì)進(jìn)入腸道的肉毒芽孢有拮抗作用，但嬰兒腸道內(nèi)缺乏能拮抗肉毒梭菌的正常菌群。創(chuàng)傷肉毒中毒 ：芽孢污染創(chuàng)口后，在局部厭氧環(huán)境中發(fā)芽形成繁殖體而產(chǎn)生毒素。少見，多見于吸毒者。肉毒中毒病死率很高，治療方法包括清除胃腸內(nèi)毒素、支持治療和抗毒素治療 等。 破傷風(fēng)梭菌 (C. tetani)廣泛分布于土壤、人和動(dòng)物糞便中，大量存在于人和動(dòng)物腸道中。是引起破傷風(fēng)的病原菌。
革蘭氏陽性桿菌，菌體細(xì)長，周身鞭毛。 芽孢圓形、較寬，位于菌體的頂端，使細(xì)菌呈鼓槌狀 。破傷風(fēng)梭菌及芽孢廣泛存在于土壤中，經(jīng)創(chuàng)傷感染侵入機(jī)體，只在創(chuàng)傷局部繁殖 。傷口的厭氧微環(huán)境 是細(xì)菌生長繁殖的重要條件，傷口深而窄，混有泥土、異物，壞死組織較多，局部組織缺血或同時(shí)伴有需氧菌混合感染，都可造成厭氧環(huán)境。分娩時(shí)使用不潔器械剪斷臍帶或臍部消毒不嚴(yán)格可導(dǎo)致新生兒破傷風(fēng) 。 一旦形成感染，將產(chǎn)生毒性極強(qiáng)的破傷風(fēng)痙攣毒素 (tetanospasmin, tetanus toxin)，此種毒素不耐熱 ，還可被腸道蛋白酶破壞 。 破傷風(fēng)痙攣毒素對(duì)由末梢神經(jīng)上行到達(dá)脊髓前角 ，并可上行到達(dá)腦干。能封閉抑制性突觸的介質(zhì)釋放 ，導(dǎo)致伸肌、屈肌強(qiáng)烈收縮 ，軀干、四肢肌肉強(qiáng)直 ，呈特有的角弓反張 體征(opisthotonos)，甚至膈肌痙攣、呼吸困難 窒息而死。 破傷風(fēng)痙攣毒素具有免疫原性 ，甲醛作用后成為類毒素，可用于預(yù)防接種。計(jì)劃免疫程序中的百白破疫苗 即含有破防風(fēng)類毒素，可有效預(yù)防新生兒破傷風(fēng)。受外傷后應(yīng)及時(shí)、正確地對(duì)傷口清創(chuàng)處理 ，避免形成厭氧環(huán)境。如發(fā)病，治療遵循中和毒素 （早期、足量應(yīng)用注射破傷風(fēng)抗毒素，一旦毒素與神經(jīng)組織結(jié)合，抗毒素就不能奏效）、清除細(xì)菌 （大劑量青霉素或甲硝唑可抑制）、控制癥狀 （如用苯二氮卓類藥物控制痙攣）、加強(qiáng)護(hù)理的原則。 艱難梭菌 (C. difficile)為新生嬰兒腸道中正常菌群?？股氐膽?yīng)用可導(dǎo)致該菌過度生長。
可產(chǎn)生4種不同的外毒素，其中毒素A是腸毒素 ，使腸壁出血壞死、液體積聚；毒素B是細(xì)胞毒素 ，引起肌動(dòng)蛋白排列紊亂、干擾細(xì)胞骨架形成 ，損傷腸壁細(xì)胞。 長期使用氨芐西林、頭孢菌素、紅霉素、克林霉素以及抗抗腫瘤化學(xué)制劑時(shí)，腸道中的乳桿菌、雙歧桿菌、真菌對(duì)艱難梭菌的拮抗作用受到影響，耐藥的艱難梭菌大量繁殖、產(chǎn)生毒素，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉 (antibiotic-associated diarrhea)（表現(xiàn)為水樣腹瀉）和偽膜性腸炎 (pseudo-membranous colitis)（因在病變部位形成散在的斑片狀偽膜而得名，血水樣腹瀉、排出假膜、伴有全身中毒癥狀）。 由于無癥狀攜帶者的比例較高，即使從糞便中分離培養(yǎng)到艱難梭菌也不能作為診斷依據(jù)，可從糞便中檢測細(xì)菌毒素 或毒素編碼基因。 治療方法是停用所用的抗生素 ，嚴(yán)重病例首選萬古霉素 (vancomycin)或甲硝唑 (metronidazole)治療，并口服調(diào)整正常菌群的制劑及注意液體和電解質(zhì)的補(bǔ)充。 分枝桿菌 (mycobacterium)是一類細(xì)長略彎的桿菌，因繁殖時(shí)有分枝生長趨勢而得名。結(jié)核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)簡稱結(jié)核桿菌(tubercle bacilli)，是結(jié)核病 (tuberculosis)的病原菌。
生物學(xué)性狀：
革蘭氏陽性桿菌。細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)復(fù)雜，從內(nèi)到外由肽聚糖 -阿拉伯甘露聚糖 (arabinomannan)-分枝菌酸 (mycolic acid)組成復(fù)合物。外膜由分枝菌酸和不同類型的糖脂形成脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。另外還有一些結(jié)合于細(xì)胞膜并延伸到細(xì)胞表面的脂甘露聚糖(lipomannan)及其修飾物，如脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan, LAM)（是重要的特異性抗原）。 由于細(xì)胞壁含有大量脂質(zhì)而不易著色 ?？捎谬R尼(Ziehl-Neelsen)抗酸染色法 (acid-fast stain)染成紅色 ，而非分枝桿菌染成藍(lán)色。分枝菌酸與分枝桿菌的抗酸性有關(guān)。 專性需氧 ，生長緩慢 （繁殖一代約18小時(shí)），對(duì)營養(yǎng)要求高。因細(xì)胞壁中含大量脂質(zhì)，對(duì)干燥、酸堿、染料有較強(qiáng)抵抗力，對(duì)酒精、濕熱及紫外線抵抗力較弱 。 形態(tài)、菌落、毒力、耐藥性等均可發(fā)生變異，卡介苗 (BCG)是牛型結(jié)核分枝桿菌的減毒變異株，廣泛用于人類結(jié)核病的預(yù)防。 致病物質(zhì)：不產(chǎn)生外毒素，也不含內(nèi)毒素和侵襲性酶 ，致病性可能與菌體成分有關(guān)，能逃避固有免疫的清除、延緩抗感染細(xì)胞免疫應(yīng)答的建立，引起炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)超敏反應(yīng)、導(dǎo)致免疫病理損傷 。
脂質(zhì)：是主要的致病因素 ，主要毒性成分有分枝菌酸(mycolic acid)、索狀因子(cord factor)、蠟質(zhì)D(wax-D)、磷脂、硫酸腦苷脂(sulfatide)等。 蛋白質(zhì)：結(jié)核菌素 (tuberculin)能與蠟質(zhì)D結(jié)合，使機(jī)體產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應(yīng) (delayed type hypersensitivity, DTH)，導(dǎo)致組織壞死和全身中毒癥狀，并參與結(jié)核結(jié)節(jié)的形成。 多糖：常與脂質(zhì)結(jié)合存在于胞壁，致病作用尚不明確。 莢膜：對(duì)細(xì)菌具有一定保護(hù)作用。 所致疾病：人對(duì)結(jié)核桿菌普遍易感?？赏ㄟ^呼吸道、消化道或皮膚 損傷侵入易感機(jī)體，其中以通過呼吸道傳播引起的肺結(jié)核最為常見。
原發(fā)感染 ：機(jī)體初次感染結(jié)核桿菌 ，多發(fā)生于兒童。結(jié)核桿菌侵入肺泡，被巨噬細(xì)胞吞噬。 細(xì)菌通過自身毒力因素的作用逃避吞噬細(xì)胞的殺傷，在巨噬細(xì)胞內(nèi)存活并大量增殖，最終引起巨噬細(xì)胞裂解死 亡 。 釋放出的細(xì)菌再被吞噬細(xì)胞吞噬，重復(fù)上述過程 ，引起肺泡滲出性炎性反應(yīng)。 原發(fā)灶內(nèi)的結(jié)核桿菌常沿淋巴管擴(kuò)散到肺門淋巴結(jié) (hilar lymph node)，引起肺門淋巴結(jié)腫大和淋巴管炎。 感染大約3周后，Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫 發(fā)揮作用，釋放大量IFN-γ等細(xì)胞因子，增強(qiáng)未感染巨噬細(xì)胞的吞噬作用，形成肉芽腫 (granuloma)，中心為干酪樣壞死 ，周邊由上皮樣細(xì)胞，郎罕巨細(xì)胞加上局部集聚的淋巴細(xì)胞、少量反應(yīng)性增生的成纖維細(xì)胞構(gòu)成，為結(jié)核病的特征病理改變，稱為結(jié)核結(jié)節(jié) (tubercle)。 原發(fā)灶大多可纖維化和鈣化而自愈，但原發(fā)灶內(nèi)可長期潛伏一定量的結(jié)核桿菌 ，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)成為日后內(nèi)源性感染的來源。 機(jī)體抗胞內(nèi)菌免疫主要依靠細(xì)胞免疫 ，體液免疫的作用不大。機(jī)體抗結(jié)核免疫屬于感染免疫 (infection immunity)（帶菌免疫 ）：感染結(jié)核分枝桿菌或注射卡介苗后，機(jī)體可產(chǎn)生對(duì)該菌的特異性免疫力，此種免疫力的維持依賴于結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)的存在，一旦體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌或其組分全部消失，免疫力也隨之消失 。
繼發(fā)感染 ：多見于成年人，多為內(nèi)源性感染，由原發(fā)灶內(nèi)潛伏的結(jié)核桿菌大量生長繁殖引起（再激活 (reactivation)）。病灶局限 ，表現(xiàn)為慢性肉芽腫性炎癥，一般不累及鄰近的淋巴結(jié)。體內(nèi)致敏的T淋巴細(xì)胞釋放出淋巴因子，引起強(qiáng)烈的遲發(fā)型超敏反應(yīng) ，容易發(fā)生干酪樣壞死和液化，形成空洞 。 結(jié)核桿菌可經(jīng)血液、淋巴液擴(kuò)散到肺外組織器官，引起相應(yīng)的臟器結(jié)核。痰菌被咽入消化道可引起腸結(jié)核。艾滋病等免疫力極度低下者可發(fā)生全身播散性結(jié)核。 機(jī)體獲得對(duì)結(jié)核分枝桿菌免疫力的同時(shí)，菌體的一些成分也會(huì)共同刺激T淋巴細(xì)胞形成致敏狀態(tài)。因而再感染時(shí)細(xì)胞免疫與遲發(fā)型超敏反應(yīng)同時(shí)存在 。
診斷和治療：
結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn) (tuberculin skin test, TST)是將一定量結(jié)核菌素注入皮內(nèi) ，如受試者曾感染結(jié)核桿菌（或卡介苗注射成功），則在注射部位出現(xiàn)遲發(fā)型超敏反應(yīng) （48~72h后觀察，出現(xiàn)>5mm的硬結(jié)）判為陽性，未感染者則為陰性。鏡檢如發(fā)現(xiàn)抗酸陽性細(xì)菌，結(jié)合臨床癥狀可作出初步診斷。分離培養(yǎng)法是結(jié)核病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。 結(jié)核病的治療原則是早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合 。一線治療有異煙肼 、利福霉素類 （利福平、利福噴丁、利福布?。?、乙胺丁醇 、吡嗪酰胺 。這些藥物均可造成肝損害 。 異煙肼 (armazide)：對(duì)各種類型的結(jié)核病患者均為首選藥物。作用機(jī)制未完全闡明，與抑制分枝菌酸的生物合成有關(guān)，因此僅對(duì)結(jié)核桿菌有高度特異性。常見不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)炎 (peripheral neuritis)、肝損害等。利福平 (rifampicin)：不僅對(duì)結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌有作用，亦對(duì)金黃色葡萄球菌、腦膜炎奈瑟菌、大腸埃希菌等有效?？咕鷻C(jī)制為特異性地與細(xì)菌依賴DNA的RNA聚合酶結(jié)合，阻礙mRNA合成。會(huì)導(dǎo)致尿液呈紅色 ，為正常現(xiàn)象。不良反應(yīng)有流感樣綜合征、血小板減少 、肝損害等。乙胺丁醇 (ethambutol)：通過與二價(jià)金屬離子如Mg2 絡(luò)合干擾細(xì)菌RNA的合成，僅對(duì)結(jié)核桿菌有效。不良反應(yīng)有視神經(jīng)炎 (optic neuritis)等。吡嗪酰胺 (rifamycin)：不良反應(yīng)有誘發(fā)痛風(fēng)引起關(guān)節(jié)疼痛 、肝損害等。[1] 李凡、徐志凱主編：醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版），人民衛(wèi)生出版社，2018
[2] 張鳳民、肖純凌主編：醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第3版），北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2013
