呼吸機(jī)導(dǎo)致的肺損傷和肺保護(hù)性通氣

meihb 2023-06-11 發(fā)布于江蘇

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機(jī)械通氣是呼吸衰竭患者必不可少的支持性療法：它可以改善氣體交換，減少呼吸功，并確保無法通氣的患者通氣。然而，高氣道壓力會引發(fā)呼吸系統(tǒng)的各種反應(yīng)，在某些情況下可能是有害的，并導(dǎo)致肺部損傷的發(fā)生或惡化，稱為呼吸機(jī)導(dǎo)致的肺損傷(VILI)。

早在現(xiàn)代機(jī)械通氣器被發(fā)明之前，就有人建議正壓通氣是有害的。早在1744年，英國醫(yī)生約翰·福瑟吉爾就猜測，采用口對口復(fù)蘇可能比使用風(fēng)箱來恢復(fù)“顯然已死亡”的人更少受傷。他關(guān)注的是使用風(fēng)箱或其他人的氣道所產(chǎn)生的通氣氣體后肺所承受的機(jī)械負(fù)荷，前者產(chǎn)生的氣體體積可能更大。

避免VILI是危重病人的一個主要目標(biāo)，并與生存率的提高有關(guān)。在這一章中，我們將回顧機(jī)械通氣可能導(dǎo)致肺損傷的機(jī)制，它們的床邊評估和臨床實(shí)踐中支持所謂保護(hù)性通氣策略的證據(jù)。

呼吸系統(tǒng)的機(jī)械敏感性

大多數(shù)細(xì)胞是機(jī)械敏感的，因為它們對機(jī)械刺激有感覺和反應(yīng)。這在提交給連續(xù)或周期性力量的組織中尤其相關(guān)，如呼吸系統(tǒng)。細(xì)胞機(jī)械感應(yīng)器種類繁多，包括質(zhì)膜上的拉伸激活離子通道（即Piezo和TRPV家族）、細(xì)胞骨架或核包膜本身。這些傳感器的激活引發(fā)了細(xì)胞的重新編程，并誘發(fā)了基因表達(dá)的變化。

在生理條件下，通氣驅(qū)動會根據(jù)一些反饋機(jī)制（如血?dú)饣驓獾郎煺梗﹣碚{(diào)節(jié)通氣的頻率、幅度和模式，從而決定自我施加在呼吸系統(tǒng)上的機(jī)械負(fù)荷的大小。在呼吸道上皮細(xì)胞中，潮汐拉伸激活了細(xì)胞的增殖/遷移和表面活性劑的分泌。這些機(jī)械依賴性途徑的過度或持續(xù)激活可能導(dǎo)致致病反應(yīng)。其中，炎癥、細(xì)胞生存的調(diào)節(jié)和細(xì)胞外基質(zhì)重塑在VILI中起著核心作用（圖15.1）。

圖15.1 呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺損傷中涉及的對機(jī)械拉伸的生物反應(yīng)。所有這些機(jī)制都有促進(jìn)修復(fù)（PROS）和致病作用（CONS），如圖所示

機(jī)械拉伸本身可能誘發(fā)肺泡上皮細(xì)胞釋放促炎癥分子。產(chǎn)生的趨化因子梯度從循環(huán)中復(fù)張中性粒細(xì)胞。被激活的中性粒細(xì)胞在肺泡空間和間質(zhì)內(nèi)釋放它們的顆粒（含有蛋白酶、活性氧和炎癥介質(zhì)），造成組織的破壞。上皮屏障完整性的喪失促進(jìn)了這些介質(zhì)從肺泡向循環(huán)的轉(zhuǎn)移，反之亦然。值得注意的是，一些釋放的分子，如白細(xì)胞介素-1β或-6，也作為生長因子，有助于組織修復(fù)。

機(jī)械刺激通過各種細(xì)胞內(nèi)機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞生存。拉伸本身可能刺激細(xì)胞分裂和分化，從而促進(jìn)上皮細(xì)胞的修復(fù)。然而，機(jī)械受體的過度激活可引發(fā)細(xì)胞周期停滯和/或細(xì)胞凋亡。盡管細(xì)胞凋亡構(gòu)成了一種清除受損細(xì)胞的機(jī)制，而不引起明顯的炎癥，但對高拉伸的反應(yīng)中細(xì)胞的大量損失會導(dǎo)致組織功能障礙。

最后，機(jī)械拉伸導(dǎo)致基質(zhì)重塑途徑的激活，包括基質(zhì)的合成、加工和降解。一些炎癥介質(zhì)，如TGFβ，激活膠原蛋白的合成和沉積。拉伸促進(jìn)蛋白酶（彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶）的釋放，這些蛋白酶來自肺泡或復(fù)張的炎癥細(xì)胞，不僅可以裂解細(xì)胞外基質(zhì)的成分，還可以裂解其他分子，如細(xì)胞因子和趨化因子。在急性期，蛋白酶負(fù)責(zé)肺泡的破壞，因此，抑制蛋白酶可以防止VILI。然而，有越來越多的證據(jù)表明，它們對后期膠原蛋白和細(xì)胞因子處理的修復(fù)作用。

所有這些致病機(jī)制必須被視為旨在保護(hù)呼吸系統(tǒng)完整性的生理反應(yīng)的極端。這種對拉伸反應(yīng)的雙重性質(zhì)（如圖15.1所示）可能解釋了大多數(shù)針對VILI的療法在臨床上的失敗，因為大多數(shù)療法在短期內(nèi)可能會損害肺功能，但對有效的組織修復(fù)/再生是必需的。為了有效，干預(yù)措施不僅要針對相關(guān)途徑，而且要有特定的時機(jī)，避免干擾內(nèi)在的組織修復(fù)機(jī)制。

呼吸機(jī)導(dǎo)致的肺損傷的病理生理學(xué)

機(jī)械感覺是一種局部現(xiàn)象。這意味著只有區(qū)域性的拉伸或壓力，而不是整體的肺容量被感覺到。在健康的肺部，空氣是均勻分布的。雖然基底區(qū)和非依賴區(qū)由于其較高的區(qū)域順應(yīng)性而獲得較大的氣體量，但氣體在鄰近的肺泡和肺尖中是均勻分布的。由于這些原因，正常通氣的、非損傷的肺可能對VILI有抵抗力。在一個均勻的肺實(shí)質(zhì)中，只有潮氣量(VT)高到足以引起區(qū)域性的過度膨脹并增加跨肺壓，甚至在沿整個肺部分布后，才可能引起損害。功能殘氣量（FRC）的測量已被提議作為可用于通氣的組織量的標(biāo)志，因此，只有當(dāng)VT/FRC的比率（呼吸系統(tǒng)的應(yīng)變）增加到一定的閾值（約1.5）時才會出現(xiàn)VILI。確保呼吸系統(tǒng)內(nèi)力量均勻分布的穩(wěn)定機(jī)制的有效性解釋了對VT遠(yuǎn)高于6ml/kg（大多數(shù)健康哺乳動物的正常VT）的耐受性，而不會對正常肺部的患者造成傷害。

VILI的臨床意義是隨著吸入氣體和/或膨脹力的異質(zhì)性分布而出現(xiàn)的。有幾個因素使以前受傷的肺容易發(fā)生VILI：

1. 鑒于全身性炎癥和損傷性通氣的協(xié)同作用，暴露在促炎癥環(huán)境中的肺部更容易受到VILI的影響。然而，這種機(jī)制在沒有肺損傷的病人中的相關(guān)性還不太清楚。

2. 由于組織順應(yīng)性的區(qū)域差異，激發(fā)的氣體分布不均勻，可能導(dǎo)致區(qū)域性肺泡過度伸展。當(dāng)大量的肺泡不能用于通氣時（由于肺泡塌陷、占位或區(qū)域順應(yīng)性很低），VT的大部分將被轉(zhuǎn)移到通氣區(qū)（'嬰兒肺'）。這就是建議根據(jù)通氣肺的數(shù)量來使用VT的理由。使用不適當(dāng)?shù)拇笕莘e的后果是區(qū)域性的過度膨脹。在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者中，由于沒有促進(jìn)塌陷的重力，非依賴性區(qū)域和頂端區(qū)域通常是通氣的，因此暴露在過度拉伸中。

3. 空氣-組織界面的共存導(dǎo)致力量沿組織結(jié)構(gòu)的各向異性分布，放大了力量的大小。在通氣和不通氣的肺泡之間的隔膜中，區(qū)域壓力增加，其系數(shù)由肺泡體積之間的比率定義為2/3的冪（因此，在通氣不良的地區(qū)，30cmH2O的氣道壓力可能被局部放大到120cmH2O）。

4. 異常的空氣分布和負(fù)責(zé)保持呼氣末容積的機(jī)制的失?。幢砻婊钚晕镔|(zhì)耗竭，不穩(wěn)定的胸壁......）可能會促進(jìn)肺泡大小沿呼吸周期的巨大變化（稱為肺泡不穩(wěn)定）和呼氣末塌陷。這些巨大的通氣變化增加了肺泡/氣道細(xì)胞的機(jī)械負(fù)荷.

所有這些機(jī)制都匯集在對肺泡細(xì)胞的異常增加的拉伸和壓力中，引發(fā)了先前描述的生化反應(yīng)，使肺部損傷持續(xù)存在。從臨床角度看，所有這些機(jī)制都被歸納為，可能是混合的，稱為氣壓傷、容積傷、萎陷傷和生物傷。表15.1定義了這些概念及其對臨床管理的影響，這些將在下面的章節(jié)中討論。

VILI的床邊評估

VILI與其他形式的肺損傷并存，使得在臨床上識別和監(jiān)測前者成為一項困難的任務(wù)。由于VILI會引起肺部的刻板反應(yīng)，所以幾乎不可能將通氣造成的損傷量與以前受傷的肺部的潛在疾病區(qū)分開。由于這些原因，VILI的概念已經(jīng)轉(zhuǎn)化為患者的概念，即呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷（VALI）。

作為一種由過度機(jī)械負(fù)荷引起的現(xiàn)象，人們對使用呼吸力學(xué)來監(jiān)測VILI/VALI有很大興趣。平臺壓代表吸氣末的壓力，鑒于其易于測量，被廣泛使用。有人建議，Pplat應(yīng)保持在28-30 cmH2O以下。然而，在胸壁力學(xué)受損或自發(fā)呼吸的患者中，平臺壓可能會產(chǎn)生誤導(dǎo)。在這些情況下，食道壓監(jiān)測可以估計胸膜壓力，并計算出跨肺壓，即施加在肺實(shí)質(zhì)上的真正膨脹壓力。建議吸氣末跨肺壓低于20-25cmH2O，呼氣末跨肺壓高于0，以避免過度膨脹和呼氣末塌陷。

驅(qū)動壓（平臺壓減去PEEP）反映了在給定PEEP下應(yīng)用VT與呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性之間的關(guān)系，由于其與VILI背后的循環(huán)現(xiàn)象的關(guān)系，已經(jīng)成為傷害性通氣的一個更好的標(biāo)志。15 cm H2O的驅(qū)動壓閾值與ARDS的更好結(jié)果有關(guān)。呼吸系統(tǒng)或肺的順應(yīng)性可能隨不同的呼吸環(huán)境而變化。然而，在極端情況下（如因VT或PEEP水平很高而導(dǎo)致順應(yīng)性大量下降，表明過度膨脹），幾種現(xiàn)象（包括潮氣復(fù)張、肺泡過度膨脹或呼氣末肺容積增加）同時存在，對VILI的機(jī)制有相反的影響。對VILI機(jī)制的影響使順應(yīng)性成為持續(xù)損傷的不可靠的標(biāo)志。同樣的推理也可以應(yīng)用于靜壓-容積曲線。肺應(yīng)變（定義為VT與FRC之比）或使用VT與呼氣末肺容積之比的代用指標(biāo)已在動物模型和病理生理學(xué)研究中得到測試。盡管這些測量方法可以通過將其數(shù)值調(diào)整為通氣肺量來幫助確定安全的VT，但還沒有提供合理的臨床證據(jù)。所有這些基于呼吸力學(xué)的測量都呈現(xiàn)出全局值。然而，正如前面所討論的，VILI是一種因區(qū)域異質(zhì)性而增強(qiáng)的局部現(xiàn)象，因此，即使存在正常的呼吸力學(xué)的 '平均 '測量值，也可能發(fā)生。

成像技術(shù)可以提供識別暴露于不同類型機(jī)械損傷的區(qū)域所需的信息。計算機(jī)斷層掃描已被廣泛用于描述肺部對機(jī)械通氣的反應(yīng)。使用動態(tài)的、定量的CT技術(shù)，可以根據(jù)其放射學(xué)密度來確定通氣和過度膨脹的周期性變化。這些結(jié)果與ARDS患者的循環(huán)細(xì)胞因子和無呼吸機(jī)天數(shù)相關(guān)。然而，這些測量結(jié)果很難被納入重癥患者的常規(guī)治療中。在床邊進(jìn)行的電阻抗斷層掃描可以解決其中的一些缺點(diǎn)。區(qū)域順應(yīng)性，定義為通氣量變化與壓力變化的比值，可用于識別過度膨脹（作為通氣量低的區(qū)域）和通氣量的周期性變化。

最后，必須考慮使用生物標(biāo)志物對VILI進(jìn)行生物監(jiān)測的可能性。一些分子被提議作為肺損傷的生物標(biāo)志物，包括免疫介質(zhì)（sRAGE，IL-6），呼吸系統(tǒng)的蛋白質(zhì)（表面活性劑蛋白，KL-6），生長因子，或外周血中量化的基因和/或microRNA的復(fù)雜組合。然而，這些分子都沒有被確定為VILI或其任何潛在機(jī)制的特異性 (即肺泡伸展或周期性塌陷)。

總之，由于缺乏黃金標(biāo)準(zhǔn)，在床邊量化VILI是一項艱巨的任務(wù)，特別是對于以前有肺損傷的病人。將呼吸力學(xué)和影像學(xué)技術(shù)與臨床情況和演變相結(jié)合，可能有助于臨床醫(yī)生將呼吸機(jī)調(diào)整到更具保護(hù)性的設(shè)置。

設(shè)計肺保護(hù)策略

避免VILI是目前重癥監(jiān)護(hù)的一個主要目標(biāo)。限制正壓通氣對肺組織造成的機(jī)械負(fù)荷是避免進(jìn)一步損傷的最佳方法。保護(hù)性通氣的概念包括旨在實(shí)現(xiàn)避免VILI這一目標(biāo)的策略，即使以氣體交換惡化或需要體外氣體交換等侵入性操作為代價。

不同的通氣設(shè)置對肺實(shí)質(zhì)有多種影響，尤其是在通氣分布不均的情況下。大多數(shù)研究集中在呼氣末正壓（PEEP）和VT上，但其他設(shè)置如呼吸頻率或峰值流量也可能是相關(guān)的。呼氣末正壓通過對以前通氣區(qū)的充氣和對非通氣區(qū)或塌陷區(qū)的復(fù)張增加呼氣末肺容量。因此，它對VILI機(jī)制的影響可能是不同的，從增加可用于通氣的組織量（從而減少應(yīng)變并有利于均勻通氣）到先前通氣的肺泡過度膨脹。

調(diào)整VT是預(yù)防VILI的基石。健康的肺，在VILI機(jī)制被抑制的情況下，可以容忍適度的VT而沒有明顯的損傷。然而，在肺部損傷的實(shí)驗?zāi)Ｐ椭?，隨著VT從12到3ml/kg的下降，VILI持續(xù)下降。大量的共識是，在肺損傷患者中應(yīng)避免大的VT（任意定義為超過8ml/kg或?qū)е缕脚_壓或驅(qū)動壓增加分別超過28和15cmH2o），并建議將預(yù)測（而不是實(shí)際）體重（用身高估計）的6ml/kg的VT作為ARDS患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。然而，VT的個體滴定仍有爭議。有人建議在順應(yīng)性高的ARDS病例中使用較大的VT的安全性，但沒有在試驗中進(jìn)行測試。更重要的是，目前可用的體外氣體交換設(shè)備允許二氧化碳的沖洗和隨后VT的減少。超低的VT可以防止吸氣末過度膨脹和通氣的周期性變化，但也會由于吸氣末復(fù)張的喪失而導(dǎo)致肺塌陷?？傊?，盡管指南建議ARDS患者的數(shù)值在6ml/kg左右，但VT的微調(diào)仍是一個未解決的問題，反映了目前VILI監(jiān)測的局限性。

其他通氣設(shè)置可被調(diào)整以減弱VILI。在一定的吸氣壓力下，較低的呼吸頻率可以減少呼吸系統(tǒng)的機(jī)械負(fù)荷和損傷。高吸氣流量也與肺部損傷有關(guān)，可能與小氣道損傷有關(guān)。顯然，VT、呼吸頻率和吸氣流量是密切相關(guān)的，不能獨(dú)立設(shè)置。這種相互依存關(guān)系的最佳解決方案尚不清楚，但實(shí)驗研究表明，在誘導(dǎo)VILI方面，VT的相關(guān)性高于其他參數(shù).

在機(jī)械通氣期間保持自主呼吸也可能影響VILI的發(fā)展。吸氣肌的收縮會在依賴區(qū)產(chǎn)生較高的局部跨肺壓，而這些區(qū)域在損傷期間仍然通氣不良。因此，自主呼吸可能有助于復(fù)張塌陷區(qū)，使通氣更均勻，有助于減少VILI。然而，呼吸肌可以形成非常高的跨肺壓（有時沒有提高甚至降低平臺壓和驅(qū)動壓），病人-呼吸機(jī)不同步可以導(dǎo)致非常高的VT（即呼吸堆疊）。自主呼吸（無論有無機(jī)械通氣）引發(fā)的肺部損傷風(fēng)險被稱為 '病人自殘性肺損傷'（P-SILI）。盡管P-SILI的相關(guān)性存在爭議，但有人建議至少在急性肺損傷的早期階段，應(yīng)監(jiān)測吸氣努力，并避免過度的肺跨肺壓或不同步。

總的來說，肺保護(hù)性通氣策略應(yīng)包括避免吸氣末過度膨脹的VT和避免先前通氣區(qū)呼氣末損失的PEEP水平，呼吸頻率和吸氣流量的調(diào)整應(yīng)確保氣體交換和病人舒適。在床邊對這些參數(shù)的調(diào)整必須依靠呼吸力學(xué)和成像技術(shù)，但要記住這些監(jiān)測技術(shù)的局限性（圖15.2）。

圖15.2 潮氣量和PEEP的影響。一對肺泡代表呼氣末和吸氣末的情況。在受傷的肺部，通氣設(shè)置對靜態(tài)肺容量和通氣周期性變化的影響取決于以前的通氣和受傷的性質(zhì)。所謂的可復(fù)張的肺可能對PEEP表現(xiàn)出更好的反應(yīng)，從而有利于靜態(tài)容積的增加和通氣的周期性變化的減少。

一個完全不同的策略應(yīng)該是通過針對參與肺部損傷的生物機(jī)械傳導(dǎo)機(jī)制及其下游途徑來預(yù)防VILI。在實(shí)驗?zāi)Ｐ椭?，大量的藥物和生物策略減少了損傷性通氣后的肺部損傷。然而，這些藥物都沒有成功轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。相對于實(shí)驗?zāi)Ｐ投裕颊叩膹?fù)雜性和大多數(shù)由拉伸引發(fā)的細(xì)胞反應(yīng)的雙重性（包括平衡性和致病性），使確定有效的藥物治療VILI變得復(fù)雜。

保護(hù)性通氣的臨床證據(jù)

從預(yù)言家Fothergill的擔(dān)憂到收集足夠的臨床證據(jù)來支持保護(hù)性通氣策略，花了兩個多世紀(jì)的時間。將VT從預(yù)測體重的10或12ml/kg降低到6ml/kg是迄今為止唯一能夠降低ARDS患者死亡率的通氣策略。盡管Amato和ARDSnet研究者的開創(chuàng)性研究標(biāo)志著重癥監(jiān)護(hù)管理的一個里程碑，但幾年后，進(jìn)一步的分析表明，生存獲益與驅(qū)動壓的降低有關(guān)，而不是低VT本身。然而，使用驅(qū)動壓力設(shè)置VT的潛在好處還有待證明，盡管在ARDS患者中似乎是可行的。

氣道壓力的可靠性問題遠(yuǎn)沒有得到解決，同時也引起了人們的關(guān)注，因為胸壁彈性的改變可能會使同一VT的跨肺壓不同。關(guān)于使用該參數(shù)調(diào)整ARDS患者通氣量的好處，臨床證據(jù)很少。使用食道壓來調(diào)整PEEP可以改善氧合和呼吸順應(yīng)性，但在以病人為中心的結(jié)果中未能顯示出好處。

在采用低VT策略后，死亡率有所下降，繼續(xù)減少機(jī)械負(fù)荷的自然趨勢導(dǎo)致了所謂的超保護(hù)性通氣策略的應(yīng)用。在臨床上，這些策略已被證明在體外支持的情況下是安全和可行的。雖然一些研究表明肺部炎癥有所減少，但在死亡率方面沒有顯示出任何好處。這種缺乏生存益處的情況排除了對超低VT通氣應(yīng)用的任何建議，但不排除在選定的高危人群中可能會有潛在的益處。

在沒有預(yù)先存在的肺部疾病的患者中，VALI的臨床證據(jù)很少。在健康的肺部，即使在手術(shù)過程中短時間的通氣也會導(dǎo)致功能殘氣量的減少。盡管一定水平的PEEP可能會減少肺部負(fù)荷，并使通氣設(shè)置接近于更多的保護(hù)性參數(shù)，但據(jù)報道，在沒有ARDS的患者中，基于低PEEP的策略與較高的PEEP水平相比并不劣效。同樣，無ARDS患者的VT也與不同的結(jié)果有關(guān)。一項臨床試驗比較了該人群中的低度和中度VT，結(jié)果顯示兩種策略的臨床結(jié)果沒有差異。

綜合來看，臨床數(shù)據(jù)顯示，VT的影響大于其他任何呼吸參數(shù)，足以提高未經(jīng)選擇的ARDS患者的生存率。相反，其他通氣設(shè)置未能顯示出臨床效益，這表明它們對VILI的影響很小或被副作用所抵消。在這種情況下，目前的挑戰(zhàn)是識別特定的、豐富的人群，這些人群可以從這些額外設(shè)置的微調(diào)或VT的進(jìn)一步優(yōu)化中受益。

結(jié)論

VILI可以被視為肺部對暴露于異常機(jī)械力的反應(yīng)。VILI中的生物反應(yīng)再現(xiàn)了肺部對損傷的標(biāo)準(zhǔn)化反應(yīng)（包括炎癥、細(xì)胞凋亡和基質(zhì)重塑）。目前，改善VILI的唯一方法是使用保護(hù)性通氣策略，包括低VT（可能還有低驅(qū)動壓力）和適度的PEEP水平。由于缺乏VILI監(jiān)測的黃金標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生在床邊調(diào)整通氣是一項困難的任務(wù)。臨床試驗表明，導(dǎo)致低驅(qū)動壓的低VT會降低ARDS患者的死亡率，而它們在以前沒有肺損傷的患者中的作用是有爭議的。為了改善通氣患者的預(yù)后，有必要采用監(jiān)測技術(shù)來檢測正在發(fā)生的機(jī)械性肺損傷，對通氣設(shè)置進(jìn)行個體化調(diào)整，并采用針對VILI分子機(jī)制的新型藥理學(xué)方法。

來源：Mechanical Ventilation from Pathophysiology to Clinical Evidence； Giacomo Bellani

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