一種藥物不能滿足多種復(fù)雜疾病的治療，很多時候需要兩種或多種藥物共同治療多種疾病。但是當(dāng)人們服用一種以上的藥物時，藥物之間的相互作用可能會對人體造成不良影響，這種現(xiàn)象稱為藥物相互作用（DDI）現(xiàn)象，因此在服用多種藥物之前確認(rèn)DDI至關(guān)重要。傳統(tǒng)上，DDI的檢測是通過廣泛的生物學(xué)或藥理學(xué)分析進(jìn)行的。然而，這個過程是費(fèi)時費(fèi)力的，況且藥廠也沒有這么多人力物力來驗證所有上萬種藥物之間的交互作用，因此深度學(xué)習(xí)方法可以作為一種低成本但有效的替代方法，通過識別已知DDI的模式來預(yù)測潛在的DDI。藥物相互作用在體內(nèi)會引發(fā)意想不到的藥理作用，并且通常具有未知的因果機(jī)制。雖然現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)了深度學(xué)習(xí)方法以更好地理解DDI，然而精確的預(yù)測DDI仍然是一個挑戰(zhàn)。具備可泛化的DDI預(yù)測比源域預(yù)測更接近現(xiàn)實場景。

中山大學(xué)智能工程學(xué)院智能醫(yī)療研究中心主任陳語謙教授團(tuán)隊根據(jù)“藥物是一個由不同官能團(tuán)/化學(xué)子結(jié)構(gòu)組成的實體，子結(jié)構(gòu)決定了藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性，并影響著相互作用”提出了DSIL-DDI方法，學(xué)習(xí)領(lǐng)域不變的子結(jié)構(gòu)相互作用，以提高模型的泛化能力。DSIL-DDI將子結(jié)構(gòu)相互作用視為DDI的域不變。在使用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(GNN)提取子結(jié)構(gòu)后，子結(jié)構(gòu)交互模塊用于學(xué)習(xí)領(lǐng)域不變子結(jié)構(gòu)交互模式。對于提出的子結(jié)構(gòu)交互模塊，其模擬子結(jié)構(gòu)中屬性的交互。為了學(xué)習(xí)領(lǐng)域不變表示，DSIL-DDI中設(shè)計了一個額外的損失函數(shù)，可以從不相關(guān)的子結(jié)構(gòu)相互作用中去除噪聲。對于一對藥物，模塊會輸出DDI表示。該表示包含與此DDI事件對應(yīng)的最重要的子結(jié)構(gòu)交互模式。將表示提供給分類器以獲得此DDI的類別。對于分布外(OOD)DDI預(yù)測，計算陌生域上的DDI表示（無需重新訓(xùn)練），然后按指定數(shù)量的類別對這些表示進(jìn)行聚類。該工作可以總結(jié)在圖1中。

圖1 DSIL-DDI的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)。給定輸入藥物對，GNN 提取其子結(jié)構(gòu)表示；子結(jié)構(gòu)相互作用模塊計算所有子結(jié)構(gòu)的相互作用，聚合子結(jié)構(gòu)相互作用矩陣得到DDI event的領(lǐng)域不變表示。

根據(jù)兩個基準(zhǔn)評估DSIL-DDI：Drugbank和Twosides。實驗分為三種情況：transductive設(shè)置（熱啟動，測試集中的所有藥物都出現(xiàn)在訓(xùn)練集中）、inductive設(shè)置（冷啟動，測試集中包含訓(xùn)練集中不存在的新藥物）和OOD泛化。但是，前兩個設(shè)置共享相同的數(shù)據(jù)集/域。對于OOD泛化，需要對不熟悉的域進(jìn)行預(yù)測。實驗結(jié)果表明：(1) DSIL-DDI 在兩種設(shè)置上都達(dá)到了良好的性能；(2)對于子結(jié)構(gòu)相互作用，DSIL-DDI可以呈現(xiàn)出與藥物化學(xué)一致的分析，證明其可解釋性；(3)DSIL-DDI可以學(xué)習(xí)域不變表示，這證明它對OOD預(yù)測具有泛化性。

為了驗證模型在判別式預(yù)測中的可解釋性，該工作通過從藥物化學(xué)的角度研究這些藥物子結(jié)構(gòu)的組合如何導(dǎo)致潛在的DDI，來證明DSIL-DDI的可解釋性。根據(jù)注意力權(quán)重索引藥物對中貢獻(xiàn)最大的子結(jié)構(gòu)對（子結(jié)構(gòu)相互作用）。然后將這些子結(jié)構(gòu)相互作用與現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行比較。如圖2所示，展示了3個DDI事件并可視化了它們的子結(jié)構(gòu)對。

圖2 子結(jié)構(gòu)相互作用的可解釋可視化。

研究成果在國際著名期刊IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems上發(fā)表，題目為“DSIL-DDI: A Domain-Invariant Substructure Interaction Learning for Generalizable Drug–Drug Interaction Prediction”。中山大學(xué)智能工程學(xué)院陳語謙教授為該文通訊作者，智能工程學(xué)院博士生唐振超為第一作者。該項研究受到國家自然科學(xué)基金項目的支持。