葡萄糖代謝和脂質(zhì)代謝的改變被認為是腫瘤細胞生長和增殖的相關(guān)因素,這些代謝改變會在腫瘤細胞中誘導耐藥表型。有證據(jù)表明,細胞外囊泡(EVs)在細胞間通訊中起著至關(guān)重要的作用,可能通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞代謝的幾個方面來促進腫瘤的進展、生存和耐藥性。來自葡萄牙波爾圖大學的研究人員收集了腫瘤代謝重編程的相關(guān)數(shù)據(jù),對糖酵解和脂質(zhì)改變其對耐藥的影響進行了總結(jié),并強調(diào)EV作為該過程的細胞間介質(zhì)的相關(guān)性。相關(guān)綜述性內(nèi)容以“The role of Extracellular Vesicles in glycolytic and lipid
metabolic reprogramming of cancer cells: Consequences for drug resistance”為題于5月12日在線發(fā)表在國際細胞生物學領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊Cytokine and Growth Factor
Reviews雜志上。 腫瘤細胞代謝的重編程是腫瘤新出現(xiàn)的標志特征之一。腫瘤細胞作為快速增殖的細胞,其特點是對能量來源和生物合成大分子的需求增加。因此,一些代謝和生物合成途徑,包括葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸代謝被異常調(diào)控。糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)是細胞以三磷酸腺苷(ATP)形式產(chǎn)生所有生物過程所需能量的兩種主要代謝途徑。OXPHOS是正常細胞在非增殖條件下優(yōu)先使用的代謝途徑。由于它需要氧氣,因此也被稱為有氧呼吸,并負責將糖酵解產(chǎn)物丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A(acetyl- CoA),然后將轉(zhuǎn)移到三羧酸循環(huán)(TCA)和電子傳遞鏈。這一過程發(fā)生在線粒體中,每個葡萄糖分子凈增加36個ATP分子。另一方面,糖酵解,由于缺乏對氧的依賴,通常被稱為無氧呼吸,發(fā)生在細胞質(zhì)中,并導致丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。在這個過程中,只產(chǎn)生2個ATP分子。雖然糖酵解的效率較OXPHOS低,但ATP的產(chǎn)生速度更快。在20世紀20年代,Otto Warburg首次證明,與正常細胞不同,大多數(shù)腫瘤細胞以糖酵解作為ATP的主要來源,表現(xiàn)出比正常細胞更高的葡萄糖攝入量。即使在氧氣存在下,糖酵解也是腫瘤細胞首選的,因此被稱為“有氧糖酵解”。這種發(fā)生在腫瘤細胞中的代謝變化通常被稱為“Warburg效應”。糖酵解效率低下,Warburg效應似乎違反常理,因此提出為什么腫瘤細胞更喜歡糖酵解。第一種假說是腫瘤細胞中線粒體可能存在功能障礙。然而,這一理論被否定了,因為有大量證據(jù)表明腫瘤細胞能夠維持線粒體的功能性活性。重要的是,腫瘤糖酵解的優(yōu)點之一是ATP的持續(xù)和加速生產(chǎn),從而加速大分子的生物合成,包括核苷酸、脂質(zhì)、氨基酸、NAD+、NADPH等,這些都是滿足快速增殖細胞需要的物質(zhì)和氧化還原輔助因子。此外,二氧化碳和活性氧(ROS),如超氧化物和過氧化氫,作為OXPHOS途徑的亞產(chǎn)物被釋放。釋放的ROS可導致多種細胞過程,包括導致細胞死亡的DNA損傷,對腫瘤細胞有害。因此,從OXPHOS到糖酵解途徑的轉(zhuǎn)變對腫瘤細胞是有利的,因為ROS的產(chǎn)生減少,避免了DNA損傷和細胞凋亡。盡管葡萄糖代謝可能是最常見的代謝改變,但腫瘤中也發(fā)生了其他相關(guān)的代謝變化,尤其是脂質(zhì)代謝。脂質(zhì)在所有細胞中都發(fā)揮著重要的生物學作用,作為額外的能量提供者、質(zhì)膜形成、激素和細胞信號傳導過程中的第二信使。有趣的是,正常細胞和腫瘤細胞的脂質(zhì)組成不同,取決于腫瘤類型。細胞膜脂質(zhì)主要是磷脂、甾醇和鞘脂。所有這些分子都是由乙酰輔酶A合成的,大多數(shù)含有脂肪酸(FAs)。在正常細胞中,F(xiàn)As原料通常直接從外源獲得。但是,腫瘤細胞表現(xiàn)出FAs從頭合成途徑的激活。FAs生物合成的上調(diào)使腫瘤細胞能夠滿足其對膽固醇和脂質(zhì)增加的需求。參與FAs合成的酶類在不同類型的腫瘤中上調(diào),如脂肪酸合成酶(FAs)、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和ATP-檸檬酸裂解酶(ACLY)。值得注意的是, 抑制FAs合成減慢了腫瘤生長,表明FAs和脂質(zhì)是腫瘤生長的必需成分。此外,F(xiàn)As的其他作用,例如它們重塑膜結(jié)構(gòu)和流動性的能力、作為促腫瘤信號分子的作用以及對腫瘤微環(huán)境(TME)的影響。另一方面,線粒體中的FA氧化(FAO)在不同類型的腫瘤中上調(diào),并通過在葡萄糖受限時作為額外的能量來源促進腫瘤的存活和增殖。在此過程中產(chǎn)生的NADH可以保護腫瘤細胞免受氧化應激。除了FAs代謝外,通過甲羥戊酸途徑的膽固醇和類異戊二烯類生物合成在腫瘤細胞中也發(fā)生了改變。甲羥戊酸途徑活性對于腫瘤細胞系的存活也至關(guān)重要。包括谷氨酰胺在內(nèi)的氨基酸代謝在腫瘤中也被認為是上調(diào)的。谷氨酰胺是能量產(chǎn)生的主要底物,其代謝中間體,如α-酮戊二酸和TCA循環(huán)干預劑,是腫瘤細胞的額外能量來源。因此,腫瘤細胞中谷氨酰胺代謝增加,以適應糖酵解途徑的改變。此外,谷氨酰胺代謝影響了幾種致癌信號通路,包括原癌基因MYC的過度表達,MYC可促進谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體、谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶的上調(diào)表達。腫瘤代謝的改變與腫瘤治療耐藥的發(fā)展有關(guān),針對這些代謝途徑開發(fā)新的腫瘤治療策略的可能性也被討論。腫瘤耐藥的發(fā)生有多種機制,通常與宿主因素、TME或腫瘤因子有關(guān)。宿主因素包括遺傳變異、藥物靶點突變和藥物-藥物相互作用,TME因素來源于腫瘤與周圍細胞之間的通訊,如成纖維細胞和巨噬細胞。腫瘤細胞可能通過增強逃避細胞死亡的機制,加劇DNA損傷反應和修復機制,改變miRNAs的表達,增加多藥耐藥(MDR)ABC轉(zhuǎn)運體的表達,導致更高的藥物外排,從而使細胞內(nèi)藥物濃度降低。通過細胞外囊泡(EVs)的細胞間通訊是誘導耐藥是一種新機制,決定了宿主因子從耐藥細胞向敏感細胞的擴散。細胞釋放的EV貨物可能含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA、RNA等成分,這些成分反映了起源細胞的細胞內(nèi)狀態(tài)。由于EV在細胞間通訊中發(fā)揮重要作用,介導其生物貨物的水平轉(zhuǎn)移,它們可能促進代謝改變向受體細胞的傳播。然而,這一過程背后的機制尚不完全清楚。在這篇綜述里,研究人員重點介紹了影響耐藥的腫瘤代謝重編程過程,主要是糖酵解和脂質(zhì)代謝重編程,以及這些代謝途徑通過EV在細胞間的轉(zhuǎn)移機制。這些機制揭示了耐藥細胞或TME細胞釋放的EV將與耐藥相關(guān)的代謝特征轉(zhuǎn)移給藥物敏感腫瘤細胞的能力。深入這種細胞間通訊網(wǎng)絡(luò)有助于開發(fā)判斷藥物反應的標志物,或克服耐藥性的治療靶點。在今后,隨著制藥生物技術(shù)的不斷發(fā)展和先進療法的發(fā)現(xiàn),來自敏感細胞的EV也可以作為化療藥物的載體,作為靶向治療或免疫治療劑的小分子。這些工程化的EV可以將EV的內(nèi)源性代謝成分與外源性抗癌藥物結(jié)合起來,為新的多靶點治療方法開辟可能。參考文獻:The role of Extracellular Vesicles in
glycolytic and lipid metabolic reprogramming of cancer cells: Consequences for
drug resistance. Cytokine Growth Factor Rev. 2023 May 14:S1359-6101(23)00021-7.
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