文章來自~《中國藥理學(xué)通報(bào)》2023年第5期

作者：曾作梅,崔力丹,陳俞材,郭 健

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,北京 100050)

摘要：肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是一類進(jìn)行性發(fā)展的心血管疾病或臨床綜合征。其病理機(jī)制復(fù)雜,現(xiàn)有臨床藥物治療不能很好地抑制病程進(jìn)展,傳統(tǒng)中藥因其多成分、多靶點(diǎn)協(xié)同發(fā)揮作用的特點(diǎn),在肺動(dòng)脈高壓的治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。近年的研究發(fā)現(xiàn),活血化瘀類中藥在治療PH中可發(fā)揮擴(kuò)張肺血管、改善內(nèi)皮功能、緩解右心衰竭等作用,療效顯著。該文就活血化瘀中藥對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療效果、作用機(jī)制等進(jìn)行簡要總結(jié)討論。

關(guān)鍵詞：肺動(dòng)脈高壓;中藥;活血化瘀;心血管疾病;血管重構(gòu);作用機(jī)制

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是指由多種原因所致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變,引起肺血管阻力增加和肺動(dòng)脈壓力升高的一組異質(zhì)性疾病或臨床病理生理綜合征。如不及時(shí)干預(yù),最終會(huì)導(dǎo)致右心衰竭。其血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為:海平面、靜息狀態(tài)下,右心導(dǎo)管檢查測(cè)肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary artery pressure, mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1]。引起PH的病因眾多,但不同類型PH的發(fā)生、發(fā)展存在共同的病理基礎(chǔ),包括肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管收縮和原位血栓形成。近年來,隨著前列環(huán)素、內(nèi)皮素和一氧化氮通路的新型靶向藥物應(yīng)用于PH的臨床治療,很大程度上改善了PH患者的預(yù)后。盡管如此,目前的藥物治療仍難以逆轉(zhuǎn)PH的病程進(jìn)展,且存在作用時(shí)間短、用藥頻繁、不良反應(yīng)多等明顯不足[2]。中藥在治療PH上,依據(jù)其多成分、多通路、多靶點(diǎn)、安全性高等優(yōu)勢(shì)具有顯著療效,其中活血化瘀中藥因能明顯改善患者mPAP、肺動(dòng)脈收縮壓、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血凝狀態(tài),療效尤為明顯[3]。因此,本文將對(duì)近年來研究中關(guān)于活血化瘀中藥治療PH的療效和作用機(jī)制等內(nèi)容進(jìn)行簡要的歸納和總結(jié)。

1 肺動(dòng)脈高壓中醫(yī)辨證

肺動(dòng)脈高壓作為一個(gè)臨床癥候群,無確切的中醫(yī)病名,但依據(jù)其呼吸困難、活動(dòng)后氣促、易疲勞、胸痛、暈厥、咳嗽、水腫等臨床表現(xiàn),可將其歸于“肺脹”范疇。《靈樞·脹論》篇指出“肺脹者,虛滿而喘咳”。《素問·逆調(diào)論》篇曰:“夫不得臥,臥則喘者,是水氣之客也”。《丹溪心法·咳嗽》云:“肺脹而嗽,或左或右,不得眠,此痰挾瘀血礙氣而病”。上述文獻(xiàn)的描述與PH的臨床表現(xiàn)相似,并指出“肺脹”與肺氣虛損,瘀血、痰濁、水飲阻滯氣機(jī)及血液運(yùn)行密切相關(guān),此屬本虛標(biāo)實(shí)之證,正虛為本,邪實(shí)為標(biāo),本為氣虛,標(biāo)為瘀血、痰濁、水飲內(nèi)阻。

從中醫(yī)基礎(chǔ)理論可知,肺主氣,司呼吸,主宣發(fā)肅降,朝百脈,可助心行血,主治節(jié),可通調(diào)水道。PH患者肺動(dòng)脈壓力升高,肺血管阻力增加,肺臟無法正常主氣、司呼吸,清氣吸入減少,宗氣生成不足,不能下蓄丹田以資元?dú)?導(dǎo)致一身之氣衰少。而氣與血息息相關(guān),氣為血之帥,氣虛無力行血而致氣滯血瘀。心肺血液循環(huán)阻力增加,肺不能正常朝百脈,助心行血,使血瘀加重。唐容川《血證論》:“瘀血化水,亦為水腫”說明水飲與瘀血密切相關(guān),肺臟通調(diào)水道功能失常亦可致津液代謝障礙而生痰濁、水飲。瘀血、痰濁、水飲可進(jìn)一步使氣機(jī)郁滯,氣血水三者在病理過程中相互作用,形成惡性循環(huán),使得疾病加重,難以治愈[4]。PH在病變初期即有肺血管損害,可出現(xiàn)血瘀表現(xiàn),長期缺氧、慢性炎癥刺激等因素是其形成的主要原因,還可出現(xiàn)因瘀化毒,因毒致瘀的病機(jī)演變[5]。血瘀證貫穿于PH始終,且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān),故活血化瘀療法可用于PH的各階段治療,現(xiàn)將活血化瘀中藥治療PH相關(guān)實(shí)驗(yàn)與臨床研究綜述如下。

2 活血化瘀單味中藥治療肺動(dòng)脈高壓

2.1 丹參 丹參具有祛瘀止痛,活血調(diào)經(jīng),涼血消癰等功效,善通行血脈,祛瘀止痛,廣泛應(yīng)用于各種瘀血病證,《本草綱目》謂其“能破宿血,補(bǔ)新血?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)表明,丹參中主要有效成分丹參酮IIA可通過減少肺血管炎癥反應(yīng)、改善肺血管收縮、抑制肺血管重構(gòu)等,對(duì)野百合堿(monocrotaline, MCT)和低氧誘導(dǎo)的PH動(dòng)物模型發(fā)揮保護(hù)作用[6]。有研究者在慢性低氧誘導(dǎo)的PH大鼠模型中觀察到肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)中蛋白激酶G(protein kinase G, PKG)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators-activated receptor γ, PPARγ)表達(dá)下調(diào),而丹參酮IIA磺酸鈉(sodium tanshinone IIA sulfonate, STS)可逆轉(zhuǎn)這一變化,并通過PKG-PPARγ通路抑制缺氧狀態(tài)下鈣池操縱性鈣內(nèi)流(store-operated calcium entry, SOCE)的增強(qiáng),減輕細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加,改善肺血管收縮和重塑[7]。丹參及其不同劑型的衍生物在我國被廣泛應(yīng)用于治療心血管相關(guān)疾病。有臨床研究顯示,STS在單獨(dú)或聯(lián)合西地那非治療PH患者中療效顯著,且首次證明STS可顯著提高PH患者的運(yùn)動(dòng)能力,在連續(xù)8周的STS輸注后,患者6 min行走距離從63 m增加到268 m,Borg呼吸困難評(píng)分從最大值9迅速降低到1或0[8]。

2.2 紅景天 紅景天具有補(bǔ)氣益肺、散瘀消腫、通脈平喘等功效,對(duì)于氣虛血瘀引起的心痛、胸痹、氣喘等癥狀有較好的治療作用。紅景天苷在紅景天中含量大,具有廣泛的生物活性,能通過抗炎、抗氧化、抑制增殖等機(jī)制干預(yù)PH的進(jìn)程。炎癥反應(yīng)在PH的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,紅景天苷可通過促進(jìn)肺上皮細(xì)胞分泌的外泌體微小RNA-146a(microRNA-146a, miRNA-146a)的表達(dá),抑制肺泡巨噬細(xì)胞中核因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)、白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(interleukin-1 receptor associated kinase, IRAK)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6, TRAF6)及相關(guān)炎癥因子的表達(dá),從而減輕肺組織損傷[9]。其臨床研究表明,紅景天可改善阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并PH患者的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、內(nèi)皮素1(endotelin-1, ET-1)、一氧化氮(nitric oxide, NO)水平及血液流變學(xué)指標(biāo),增強(qiáng)機(jī)體耐缺氧能力,能降低炎癥因子水平,并由此起到保護(hù)血管,改善PH的作用,還可通過改善患者血黏度降低心臟后負(fù)荷[10]。

2.3 川芎 川芎具有活血化瘀、行氣止痛的功效,為“血中之氣藥”,適宜瘀血阻滯的各種病癥。川芎嗪(tetramethylpyrazine, TMP)是川芎的主要有效成分,有研究發(fā)現(xiàn),TMP可通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3-激酶(
phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)信號(hào)通路抑制血小板衍生生長因子誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖,阻止G0/G1期進(jìn)展至S期,可顯著減輕MCT誘導(dǎo)的PH大鼠右心室肥厚、肺血管重構(gòu)和炎癥反應(yīng)[11]。除此之外,TMP還可以預(yù)防性降低低壓低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠的肺動(dòng)脈壓力,通過促進(jìn)NO的釋放,降低ET-1、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)與VEGF等相關(guān)收縮因子水平,從而改善肺血管重構(gòu),減輕右心室肥厚[12]。TMP在臨床常用來防治心血管疾病,其具有很好的抗氧化作用和血管擴(kuò)張?zhí)匦?可有效防治PH。漢防己甲素聯(lián)合川芎嗪注射液治療塵肺合并PH的臨床療效顯著,兩者聯(lián)合使用,川芎嗪注射液可彌補(bǔ)漢防己甲素在改善患者機(jī)體血流狀態(tài)和微循環(huán)方面的不足,改善機(jī)體缺氧狀態(tài),有效促進(jìn)血管內(nèi)皮功能恢復(fù),兩者協(xié)同治療能很好的改善患者臨床癥狀,降低肺動(dòng)脈壓力[13]。

2.4 紅花 紅花具有活血通經(jīng)、散瘀止痛的功效,現(xiàn)代藥理學(xué)表明紅花可抗炎、抗凝血,提高機(jī)體耐缺氧能力,還可增加冠脈流量和心肌營養(yǎng)性血流量,常用于治療心血管系統(tǒng)疾病。在低氧誘導(dǎo)的PH大鼠中,羥基紅花黃A可通過激活大鼠PASMCs中電壓門控鉀通道抑制PASMCs增殖,并以濃度依耐性降低低氧肺動(dòng)脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)大鼠的平均右心室壓,顯著減弱了肺動(dòng)脈和右心室重構(gòu),延緩病情進(jìn)展[14]。在臨床中運(yùn)用紅花黃色素注射液可治療慢性阻塞性肺病急性加重期(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)相關(guān)性PH,患者的血?dú)庵笜?biāo)和肺功能較治療前有顯著改善,此外,患者的血漿丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)水平均較治療前也有顯著下降,這

2.5 其他單味中藥 除以上活血化瘀中藥外,三七、丹參、銀杏葉等也可有效防治PH。三七皂苷可選擇性降低大鼠mPAP而不造成體循環(huán)的改變,并通過部分阻斷c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)通路,而達(dá)到治療HPH的目的[16]。有研究者發(fā)現(xiàn)[17],從赤芍中提取的芍藥苷可抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)/骨形成蛋白4(bone morphogenetic proteins, BMP4)誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈血管平滑肌增殖。銀杏葉提取物可通過清除氧自由基、降低缺氧所致內(nèi)皮功能損傷等抗氧化功能,明顯改善COPD合并PH患者的肺功能和臨床癥狀[18]。

3 活血化瘀中藥復(fù)方治療肺動(dòng)脈高壓

3.1 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯具有活血祛瘀、行氣止痛功效,主治胸中血瘀證,研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可通過抑制PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號(hào)通路的活化,減少肺血管膠原纖維的沉積和增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)的生成,從而有效減輕大鼠肺血管重構(gòu)[19]。血府逐瘀湯臨床常用于治療冠心病、高血壓病、血栓閉塞性脈管炎等疾病,近年來也常用于PH的治療。血府逐瘀湯加味治療老年慢性肺源性心臟病,研究顯示治療組肺動(dòng)脈收縮壓明顯降低,心功能指標(biāo)較治療前及同期對(duì)照組顯著改善[23]。另有研究表明,血府逐瘀湯加味聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能顯著降低AECOPD合并PH血瘀證患者的mPAP、中醫(yī)證候評(píng)分及血漿纖維蛋白原,還可改善患者氧合指數(shù),且出血不良反應(yīng)發(fā)生率低,在臨床PH治療中具有廣泛發(fā)展前景[24]。

3.2 川芎平喘合劑 川芎平喘合劑具有活血化瘀、化痰平喘功效,對(duì)于血瘀所致喘證具有顯著療效,臨床也可用于治療PH,二者皆符合“久病必瘀”及《血證論》“內(nèi)有瘀血,氣道阻塞,不得升降而喘”的病理特點(diǎn)。川芎平喘合劑可通過降低ET-1水平,升高NO水平,調(diào)節(jié)NO/ET-1之間的平衡,從而改善肺血管收縮與舒張平衡失調(diào),降低PH大鼠肺動(dòng)脈壓力[20]。COPD伴PH的病理改變涉及炎癥、血管重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)改變等多方面因素,已證實(shí)與VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)密切相關(guān)。川芎平喘湯加減可通過調(diào)節(jié)VEGF、bFGE以及外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR),減輕炎癥反應(yīng),抑制PASMCs增殖和遷移[25]。除此之外,加味川芎平喘合劑治療痰瘀阻肺型AECOPD合并PH,可通過降低血清Rho相關(guān)的卷曲螺旋激酶1(Rho-associated coiled-coil-containing kinase 1, ROCK1)水平、改善血管內(nèi)皮收縮及重構(gòu),降低患者肺動(dòng)脈壓[26]。

Tab 1 Preclinical study on treatment of pulmonary hypertension with single herbs and compound formulas to promote blood circulation and remove blood stasis

3.3 補(bǔ)陽還五湯 補(bǔ)陽還五湯可補(bǔ)氣活血,祛瘀通絡(luò),是益氣活血法的代表方,臨床研究證實(shí)補(bǔ)陽還五湯擅長治療氣虛血瘀型PH。在補(bǔ)陽還五湯的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),補(bǔ)陽還五湯可通過多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮治療PH的作用,其中,補(bǔ)陽還五湯可通過Akt1、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9, MMP9)和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)等關(guān)鍵靶點(diǎn)治療PH,PI3K/Akt/eNOS是其發(fā)揮作用的重要信號(hào)通路之一[21]。補(bǔ)陽還五湯能通過降低血液黏度、預(yù)防原位血栓的形成、緩解血管痙攣等途徑改善氣虛血瘀型COPD相關(guān)PH患者氣短、喘促等臨床癥狀,改善其低氧狀態(tài)及心肺功能[27]。

3.4 其他復(fù)方 用于治療PH的中藥復(fù)方較多,活血化瘀類中藥復(fù)方還包括七龍?zhí)臁⑻壹t四物湯、益肺寧湯等。七龍?zhí)熘委烪PH的作用機(jī)制與其能調(diào)節(jié)HIF-1α、血管張力調(diào)節(jié)因子(NOS、ET-1)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎癥因子及VEGF密切相關(guān),還可通過避免局部炎癥細(xì)胞黏附等作用抑制PH炎癥反應(yīng),從而有明顯的降壓作用,并減輕肺血管重塑[22]。王國斌等[28]將補(bǔ)心血、益血?dú)?、通血脈定為PH的有效治則,取桃紅四物湯為基礎(chǔ)方,重用桃仁、紅花,配伍川牛膝、丹參等,經(jīng)多年臨床驗(yàn)證,可顯著改善患者臨床癥狀。益肺寧湯可減輕患者血液粘稠狀態(tài),對(duì)血液流變學(xué)異常有明顯的調(diào)節(jié)作用,其對(duì)PH氣虛血瘀證患者肺循環(huán)具有選擇性降壓作用,還可顯著改善患者的心肺功能,減輕其臨床癥狀[29]。

Tab 2 Clinical study on treatment of pulmonary hypertension by activating blood circulation and removing blood stasis with single herbs and compound formulas

4 結(jié)語與展望

PH是一種慢性、危及生命的疾病或臨床綜合征,被視為“心肺血管系統(tǒng)的癌癥”,難以治愈且死亡率高。盡管針對(duì)PH的靶向藥物治療可減輕患者臨床癥狀,改善預(yù)后,但這些藥物作用側(cè)重于血管舒張。中醫(yī)理論根據(jù)PH臨床表現(xiàn)將其歸屬于“肺脹”,本病的病機(jī)主要表現(xiàn)為氣血水三者合而為病,血瘀貫穿于疾病始末。此屬本虛標(biāo)實(shí)之證,臨證時(shí)需抓住主癥,辯證求因,虛則補(bǔ)之,實(shí)則瀉之,注重活血化瘀藥物的運(yùn)用,以求祛瘀生新,提高臨床療效。以上眾多臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),活血化瘀中藥在防治PH中具有顯著療效,不論單味中藥或中藥復(fù)方均能改善患者臨床癥狀,減緩病程進(jìn)展,在治療本病中顯示出了一定的優(yōu)勢(shì),預(yù)示活血化瘀中藥治療PH具有良好的發(fā)展前景。

對(duì)活血化瘀中藥治療PH的研究,無論從現(xiàn)代藥理學(xué)或臨床療效的角度看,都較為廣泛,但活血化瘀中藥數(shù)目眾多,機(jī)制多樣,對(duì)其作用特點(diǎn)仍缺乏系統(tǒng)研究。此外,對(duì)于單味中藥的分析較多,復(fù)方制劑的研究較少,隨著相關(guān)學(xué)科技術(shù)的發(fā)展,多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用將有助于中藥復(fù)方的研究,發(fā)揮復(fù)方多靶點(diǎn)、多通路、多成分治療疾病的優(yōu)勢(shì)。PH呈進(jìn)行性發(fā)展,每一階段皆存在相對(duì)不同的病理機(jī)制及臨床癥狀,目前對(duì)于PH分階段治療暫不明確,尚需進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究,探明PH病程進(jìn)展,針對(duì)其各個(gè)階段病因病機(jī)做相應(yīng)的中西醫(yī)結(jié)合治療,以求達(dá)到最佳治療效果。

(作者貢獻(xiàn):曾作梅負(fù)責(zé)搜集文獻(xiàn)與文章撰寫; 崔力丹參與文章修改與參考文獻(xiàn)整理; 陳俞材和郭健負(fù)責(zé)綜述的框架設(shè)計(jì)和文章修改。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。)

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Experimental and clinical research progress of traditional Chinese medicine promoting blood circulation and removing blood stasis in treatment of pulmonary hypertension

ZENG Zuo-mei, CUI Li-dan, CHEN Yu-cai, GUO Jian

(School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100050,China)

Abstract：Pulmonary hypertension(PH)is a type of progressive cardiovascular disease or clinical syndrome.Its pathological mechanism is complex.The existing clinical drugs cannot well inhibit the progression of the disease.Traditional Chinese Medicine(TCM)has unique advantages in the treatment of PH due to its synergistic effect of multiple components and multiple targets.Recent studies have found that the TCM of promoting blood circulation and removing blood stasis can play a significant role in the treatment of PH, such as dilating pulmonary blood vessels, improving endothelial function, and relieving right heart failure.This article briefly summarizes and discusses the therapeutic effect and mechanism of TCM that can promote blood circulation and remove blood stasis in treatment of PH.

Key words：pulmonary hypertension; Traditional Chinese Medicine; promoting blood circulation and removing blood stasis; cardiovascular diseases;vascular remodeling;mechanism

開放科學(xué)(資源服務(wù))標(biāo)識(shí)碼(OSID)：width=75,height=75,dpi=110

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2023-05-09 14:48:02

網(wǎng)絡(luò)出版地址：
https://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20230508.1428.002.html

doi：10.12360/CPB202202079

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001-1978(2023)05-0801-06

中國圖書分類號(hào)：R242;R322.121;R544.05;R563

收稿日期：2022-12-10,修回日期：2023-03-10

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 82003983);北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)資助項(xiàng)目(No 2018000020124G113)

作者簡介：

曾作梅(1997-),女,碩士生,研究方向:心腦血管藥理學(xué)

陳俞材(1990-),男,博士,講師,研究方向:心腦血管藥理學(xué)與中藥藥理學(xué)

郭 健(1970-),女,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:中藥藥理學(xué)