撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近期，國(guó)內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝臟疾病相關(guān)臨床研究發(fā)布招募：

幾十年來(lái)，針對(duì)肝臟疾病已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究，旨在為肝硬化和肝衰竭患者提供肝移植的替代方案。但令人惋惜的是，迄今為止還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。干細(xì)胞療法成為一種有吸引力的方法。

我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會(huì)干細(xì)胞工程學(xué)組發(fā)布的《干細(xì)胞移植規(guī)范化治療肝硬化失代償?shù)膶＜夜沧R(shí)（2021）》指出，目前為止，干細(xì)胞移植已被用于治療各種原因?qū)е碌母斡不颊撸蟛糠盅芯拷Y(jié)果顯示干細(xì)胞可以改善患者的肝臟生化指標(biāo)。

日前，Seminars in liver disease雜志上發(fā)表的綜述表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以減少肝臟炎癥，改善肝功能，并降低感染發(fā)生率，有助于改善失代償性肝硬化、慢性加急性肝衰竭等嚴(yán)重疾病。

肝硬化是一種常見(jiàn)的慢性肝臟疾病，肝細(xì)胞廣泛纖維化、變性、壞死，形成再生結(jié)節(jié)和假小葉，導(dǎo)致正常肝小葉結(jié)構(gòu)和血管結(jié)構(gòu)被破壞，肝臟結(jié)構(gòu)以及功能都受到了破壞，隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)肝性腦病、肝衰竭和多種并發(fā)癥。當(dāng)前并無(wú)根治肝硬化的辦法，治療手段主要包括對(duì)癥支持治療、藥物治療、內(nèi)鏡下或外科手術(shù)治療。除此之外，肝移植仍是目前最有效的治療手段，但肝移植存在著手術(shù)費(fèi)用高，肝源不足，會(huì)出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)等有待解決的問(wèn)題，無(wú)法大規(guī)模應(yīng)用于臨床。因此，急需發(fā)掘新的治療方法。

表1 MSC治療失代償性肝硬化的隨機(jī)試驗(yàn)，來(lái)源文獻(xiàn)[1]

目前，臨床上開(kāi)展了大量干細(xì)胞治療終末期肝病的臨床研究，其中較為熱門的為間充質(zhì)干細(xì)胞。clinicaltrials.gov法人數(shù)據(jù)顯示，目前已有近一百項(xiàng)運(yùn)用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療肝硬化的臨床試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)已經(jīng)有多個(gè)干細(xì)胞治療的備案項(xiàng)目：

近年來(lái)，相繼有間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究結(jié)果發(fā)表。其中，有一項(xiàng)對(duì)72名酒精性肝硬化患者進(jìn)行的II期隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽研究[2]評(píng)估了經(jīng)肝動(dòng)脈注入1或2次5 × 10 ^7個(gè)MSCs的療效，結(jié)果表明，在單次或雙次MSCs輸注后，肝活檢組織中的膠原面積（膠原面積可反映纖維化程度）分別減少了25%和37%，此外，與對(duì)照組相比，MSCs輸注后Child-Pugh評(píng)分等肝功能指標(biāo)也顯著改善。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[2]

2019年一項(xiàng)meta分析研究[3]從1839篇有關(guān)干細(xì)胞移植治療肝硬化的研究中篩選出了8篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，共涉及467名肝硬化患者。經(jīng)過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)治療組相比，經(jīng)自體干細(xì)胞移植治療的肝硬化患者白蛋白水平升高，總膽紅素水平、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和凝血酶原時(shí)間均降低?；颊叩乃[、乏力、厭食、腹脹等臨床癥狀得到緩解。干細(xì)胞治療后終末期肝病模型和 Child-Pugh 評(píng)分降低，肯定了干細(xì)胞治療肝硬化的效果。在隨訪期間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥。

文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖[3]

慢性加急性肝衰竭（ACLF）是一種毀滅性的臨床綜合征，在急性失代償?shù)母斡不≡夯颊咧谢疾÷蕿?4%至34%。該綜合征的特征是肝細(xì)胞衰竭、器官功能障礙相關(guān)的全身炎癥，死亡率較高。在缺乏能夠逆轉(zhuǎn)失代償性肝硬化和ACLF的有效治療的情況下，肝移植仍然是唯一的確定性治療選擇。然而因?yàn)槎喾N因素限制并非每個(gè)患者都可以接受移植，并且因?yàn)檫@些疾病進(jìn)展迅速、感染嚴(yán)重、甚至?xí)霈F(xiàn)多器官衰竭等，移植難度大、預(yù)后極其不理想。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌多種營(yíng)養(yǎng)因子，能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和修復(fù)受損組織，可能是治療肝衰竭的一種有吸引力的方法，可能特別適用于慢性加急性肝衰竭。

兩項(xiàng)研究評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞在與HBV相關(guān)的慢性加急性肝衰竭患者中的應(yīng)用，隨訪時(shí)間為24至72周。在這兩項(xiàng)研究中[1]，MSC治療改善了患者肝功能生化指標(biāo)，短期療效良好，且除發(fā)燒外，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。不過(guò)，這些試驗(yàn)或多或少存在一些局限性，如數(shù)量有限的患者，缺乏適當(dāng)?shù)膶?duì)照組，亦或是干細(xì)胞治療的設(shè)計(jì)和方法尚未存在統(tǒng)一指標(biāo)等。

表2 使用MSC治療ACLF的隨機(jī)試驗(yàn)，圖片來(lái)源文獻(xiàn)[1]

人同種異體肝源祖細(xì)胞（HALPC）是肝臟來(lái)源的MSC樣細(xì)胞，是駐留在人肝臟中的雙電位干細(xì)胞，能夠分化為肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞譜系，被歐洲藥品管理局歸類為“先進(jìn)治療藥物（ATMP）”，可能是治療慢性加急性肝衰竭的替代療法之一。

研究表明，靜脈輸注低劑量的同種異體肝源祖細(xì)胞是安全的，且患者存在一定程度的改善，表明同種異體肝源祖細(xì)胞可能具有治療肝衰竭的潛力。此外，一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照多中心試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，旨在探索這種療法針對(duì)其他肝臟疾病如慢性肝病或肝病并發(fā)癥等的效果，其總生存期為主要終點(diǎn)（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符：NCT04229901）。

參考文獻(xiàn)