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來源：腫瘤防治研究雜志,2023年,第50卷第4期  羅希,易俊林 作者單位：100021 北京，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放射治療科
作者簡介
易俊林 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放射治療科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科副主任，河北中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院質(zhì)子放射治療中心主任。中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)全國委員、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)常務(wù)理事、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)鼻咽癌專家委員會(huì)候任主任委員。從事臨床腫瘤放射治療30余年，專注鼻咽癌、頭頸腫瘤、腦瘤的放射治療和綜合治療，組織制定國家癌癥中心放療專業(yè)質(zhì)控委員會(huì)鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)和計(jì)劃設(shè)計(jì)指南。開展鼻咽癌優(yōu)化治療方案被美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)-中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO-CSCO)鼻咽癌治療指南引用，參加ASCO-CSCO鼻咽癌治療指南的編寫。致力于通過優(yōu)化多學(xué)科綜合治療方案提高頭頸腫瘤器官功能保全率和生存率的研究，特別是下咽癌保留喉功能的治療策略，大大提高了下咽癌的治療效果和患者的生活質(zhì)量，相關(guān)論文多次在美國學(xué)術(shù)年會(huì)上報(bào)道并被評(píng)為最佳論文，并發(fā)表在業(yè)內(nèi)具有影響力的JAMA Network Open雜志上(IF: 13.353)；編寫論著10余部，學(xué)術(shù)造詣和研究成果得到業(yè)界公認(rèn)。 【摘要】由于下咽獨(dú)特的位置與功能，器官功能的保全與生存的提高同樣重要，對(duì)于下咽癌的最佳保喉策略在持續(xù)探索中。手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療以及免疫治療等手段的不斷進(jìn)步，新的保喉治療策略不斷涌現(xiàn)。本文主要介紹下咽癌保喉治療策略的確立、發(fā)展以及對(duì)未來的展望。 【關(guān)鍵詞】下咽癌；多學(xué)科綜合治療；器官功能保全；放射治療；免疫治療 0 引言 下咽癌是頭頸部預(yù)后最差的腫瘤之一，文獻(xiàn)報(bào)告的全人群總體5年生存率僅有25%~35%[1-3]。下咽位于咽喉要道，是呼吸、吞咽以及語言的重要通路。因此，對(duì)于下咽癌而言，提高生存率和器官功能保全同樣重要。 對(duì)于早期下咽癌，單純手術(shù)或放療均可取得較好療效；局部晚期下咽癌多需要采用綜合治療手段。目前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南對(duì)于局部晚期下咽癌主要有以下三種治療模式推薦，以手術(shù)為主的治療模式、同期放化療模式和誘導(dǎo)化療篩選放療敏感患者的治療模式。以手術(shù)為主的治療模式，大多數(shù)需要全喉全下咽切除，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，器官功能損害嚴(yán)重；同期放化療模式，不加以區(qū)分放療敏感或抵抗的患者，使放療不敏感的患者喪失早期手術(shù)的機(jī)會(huì)；誘導(dǎo)化療篩選放療敏感患者治療模式，誘導(dǎo)化療敏感度不能直接代表放療敏感度，部分化療抵抗的患者在接受根治性放療后仍能獲得長期生存。因此，探索新的既能提高局部晚期下咽癌療效又能保全器官功能的策略成為迫切需要。很多學(xué)者對(duì)比進(jìn)行了一系列臨床研究。本文主要介紹下咽癌器官功能保留策略的確立、發(fā)展及對(duì)未來的展望。 1 誘導(dǎo)化療+根治性放療保喉策略的確立 20世紀(jì)80年代以前，由于缺乏有效的化療方案，化療主要用于頭頸部惡性腫瘤的姑息治療。1983年韋恩州立大學(xué)將PF(順鉑+5-氟尿嘧啶)誘導(dǎo)化療方案在初治頭頸部腫瘤中得到成功應(yīng)用，為下咽/喉癌的保喉治療策略帶來新的曙光[4]。該研究中，患者接受3周期PF方案的誘導(dǎo)化療后，94%的患者腫瘤至少縮小50%，有63%的患者達(dá)到腫瘤完全緩解。Ensley等1984年的研究提示了誘導(dǎo)化療敏感度和放療敏感度的相關(guān)性[5]。該研究中，60例患者接受了以鉑類為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療，其中42例患者腫瘤縮小達(dá)50%以上，這42例患者接受了根治性放療后，97%的患者腫瘤得到了控制；而在18例誘導(dǎo)化療不敏感(縮小未達(dá)50%)的患者中，僅有6%的患者能通過后續(xù)的根治性放療得到腫瘤控制。上述研究證實(shí)了誘導(dǎo)化療有助于篩選放療敏感的患者，為后續(xù)保喉策略的進(jìn)一步探索墊定了基礎(chǔ)。 運(yùn)用誘導(dǎo)化療進(jìn)行保喉策略的探索，最早在喉癌中進(jìn)行了成功嘗試。1991年發(fā)表的退伍軍人喉癌協(xié)作組(VALCSG)的研究率先納入了332例需行全喉切除的可手術(shù)的局部晚期喉癌患者，將患者隨機(jī)分為手術(shù)組(n=166)和實(shí)驗(yàn)組(n=166)[6]。實(shí)驗(yàn)組根據(jù)2周期PF方案誘導(dǎo)化療的結(jié)果來篩選“有效患者”，“有效患者”定義為2周期PF方案誘導(dǎo)化療后消退50%以上者，消退未達(dá)50%的則定義為“無效患者”。對(duì)于“有效患者”則接受第3周期PF方案的誘導(dǎo)化療后行根治性放療；而對(duì)于“無效患者”行手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療。兩組的2年OS均為68%(P=0.985)，而且實(shí)驗(yàn)組的保喉率達(dá)到68%。VALCSG研究確立了誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療的保喉治療策略在局部晚期可手術(shù)喉癌中的地位，具有里程碑式的意義。 隨著誘導(dǎo)化療保喉策略在喉癌中的成功應(yīng)用，歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)在局部晚期下咽癌中進(jìn)行了同樣的探索。1996年發(fā)表的EORTC 24891的研究，將202例需全喉切除的局部晚期下咽癌患者隨機(jī)分為手術(shù)組(全喉部分下咽切除+術(shù)后放療)和非手術(shù)組，最終194例患者納入分析[7]。對(duì)于非手術(shù)組：采用內(nèi)鏡評(píng)估，2~3周期PF誘導(dǎo)化療后達(dá)CR的患者接受根治性放療，否則接受手術(shù)治療。兩組的3年和5年OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；非手術(shù)組3年保喉生存率為28%。2012年發(fā)表的EORTC 24891的長期結(jié)果同樣支持誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療在局部晚期可切除下咽癌中的應(yīng)用[8]。 2 同期放化療的保喉策略 20世紀(jì)90年代，同期放化療成為局部晚期頭頸部鱗癌更為有效的方案。Pignon等的薈萃分析顯示[9]，化療的加入為局部晚期頭頸部鱗癌帶來了4%的5年OS獲益，特別是同期放化療較單純放療提高了6.5%的5年OS。而Blanchard的薈萃分析[10]則依據(jù)原發(fā)腫瘤的不同部位，進(jìn)一步分析了頭頸部鱗癌同期放化療的獲益，共納入下咽癌3 216例，同期放化療的5年OS獲益為5.4%。上述研究確立了同期放化療在局部晚期下咽癌中的地位。 基于同期放化療地位的確立，美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG 91-11)[11-12]和EORTC 24954[13-14]分別探索了同期放化療和交替放化療方案能否在誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療的基礎(chǔ)上為局部晚期喉/下咽癌患者帶來進(jìn)一步保喉獲益。 RTOG 91-11是一項(xiàng)三臂隨機(jī)對(duì)照研究，納入了547例局部晚期喉癌患者，隨機(jī)分為PF誘導(dǎo)化療+根治性放療組、同期放化療組和單純放療組。中位隨訪時(shí)間3.8年的短期結(jié)果顯示[11]，同期放化療組和誘導(dǎo)化療+根治性放療組的保喉生存率相似，但是同期放化療組的保喉率(84%)顯著優(yōu)于誘導(dǎo)化療+根治性放療組(72%, P=0.005)和單純放療組(67%, P < 0.001)。RTOG 91-11的長期結(jié)果提示[12]：同期放化療組和誘導(dǎo)化療+根治性放療組較單純放療組顯著提高了保喉生存率，且同期放化療組和誘導(dǎo)化療+根治性放療組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是同期放化療組10年的保喉率(81.7%)顯著優(yōu)于誘導(dǎo)化療+根治性放療組(67.5%, P=0.005)。RTOG 91-11確立了同期放化療為局部晚期喉癌保喉治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但是此研究并未包含下咽癌的患者。 EORTC 24954研究[14]共納入450例局部晚期可切除下咽/喉癌患者，分為序貫組(n=224)和交替組(n=226)。序貫組沿用了EORTC 24891的保喉方案；交替組則采用了4周期PF方案化療，在其間隔采用三程放療，每次劑量為20 Gy。兩組的生存和保喉率相似，交替組的急性不良反應(yīng)低于序貫組。EORTC 24954的長期結(jié)果[13]同樣證實(shí)了交替放化療治療模式的可行性，但是此種治療模式并未廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。 基于RTOG 91-11的研究，Prades等[15]在局部晚期下咽癌中開展了同期放化療和PF誘導(dǎo)化療+根治性放療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。此研究納入了75例T3N0的梨狀窩癌患者，結(jié)果顯示：兩組的2年OS分別為47%和51%；2年保喉率分別為92%和68%(P=0.016)。此研究為同期放化療在局部晚期下咽癌中的應(yīng)用提供了證據(jù)。 Yoon等[16]回顧性研究了局部晚期下咽癌中PF誘導(dǎo)化療+同期放化療對(duì)比PF誘導(dǎo)化療+單純放療，兩組的5年OS分別為42%和24%(P=0.031)；3年無全喉切除生存為63%和32%(P=0.032)，此研究表明同期放化療在保喉及生存上均具有優(yōu)勢。 法國正在進(jìn)行的GORTEC 2014-03-SALTORL的Ⅲ期研究，旨在入組需全喉切除的局部晚期下咽/喉癌中，比較同期放化療和TPF(順鉑+5-氟尿嘧啶+紫杉醇)誘導(dǎo)化療篩選出的“有效患者”接受根治性放療的療效，目前正在入組中，我們也期待此研究能為局部晚期下咽/喉癌的保喉治療模式帶來更多的證據(jù)支持。 3 計(jì)劃性術(shù)前放療/放化療模式 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院對(duì)于局部晚期下咽癌開展了系列探索[17-21]，所采用的“頭頸組MDT多學(xué)科”共同決策的“計(jì)劃性術(shù)前放療/放化療治療模式”應(yīng)運(yùn)而生。此治療模式是根據(jù)腫瘤對(duì)放療/放化療的早期反應(yīng)，判斷放療敏感度并通過多學(xué)科評(píng)估共同制定后續(xù)治療方案的綜合模式。具體為在放療劑量達(dá)50 Gy時(shí)進(jìn)行療效評(píng)估，當(dāng)原發(fā)灶縮小80%以上時(shí)，后續(xù)接受根治性放療/放化療；在原發(fā)灶縮小未達(dá)80%，休息4~6周后行手術(shù)治療。此模式可以較為準(zhǔn)確地判斷放療敏感度，使對(duì)放療真正敏感的患者獲得器官功能保全的機(jī)會(huì)，而對(duì)放療不敏感的可以接受早期手術(shù)，取得長期生存。 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在2017年報(bào)道[22]的對(duì)比術(shù)前同期放化療和術(shù)前單純放療的研究，共入組222例局部晚期頭頸部鱗癌患者，其中下咽/喉癌128例，術(shù)前同期放化療較術(shù)前單純放療顯著提高了5年OS、PFS以及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存(DMFS)，PFS(P=0.030)和DMFS(P=0.010)的提高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OS的提高接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.054)。 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在2022年報(bào)道[21]了計(jì)劃性術(shù)前放療/放化療模式(Response-adapted組)、以手術(shù)為主的治療模式(Primary Surgery組)和以放療為主的治療模式(Primary Radiotherapy組)的對(duì)比研究。即使Ⅳ期患者占比在80%以上，Response-adapted組的5年OS、PFS和保喉生存依次達(dá)到52.7%、43.9%和40.6%，顯著優(yōu)于其他兩組和既往文獻(xiàn)報(bào)道[7-8, 11, 13-15, 23-24]。不僅如此，我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)誘導(dǎo)化療反應(yīng)不佳的人群，部分在接受放療后仍能獲得長期生存。該研究中共有76例患者接受了誘導(dǎo)化療，18例在誘導(dǎo)化療后療效評(píng)估為SD/PD(stable disease/progressive disease)，在這18例患者中，有12例患者拒絕手術(shù)并接受了根治性放療/放化療，長期隨訪發(fā)現(xiàn)仍有6例患者取得了長期生存。保喉研究的一系列探索見表 1。 表 1 下咽癌的保喉策略探索的相關(guān)研究
4 TPF誘導(dǎo)化療方案下保喉策略的探索 兩項(xiàng)大型的隨機(jī)對(duì)照研究[27-28]確立了TPF方案為局部晚期頭頸部鱗癌新的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案。GORTEC 2000-01的研究[25]比較了TPF誘導(dǎo)化療和PF誘導(dǎo)化療方案在局部晚期喉/下咽癌中保喉療效的差異，TPF組3年的保喉率為70.3%，而PF組為57.5%(P=0.030)。GORTEC 2000-01的長期結(jié)果[25]同樣證實(shí)了TPF方案在局部晚期下咽/喉癌中保喉的優(yōu)越性。但是在此研究中，患者接受誘導(dǎo)化療后，既可以接受單純根治性放療也可以接受同期放化療。包含123例可手術(shù)的局部晚期下咽/喉癌患者的TAX324研究[27]的亞組分析，同樣顯示TPF方案在局部晚期下咽/喉癌的保喉治療中的優(yōu)越性。 基于新的TPF誘導(dǎo)化療方案，國際上在局部晚期頭頸部鱗癌中開展了4個(gè)TPF誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療對(duì)比同期放化療的研究。前3個(gè)研究(PARADIGM研究[29]、DeCIDE研究[30]以及Hitt等的研究[31])均未能證明在同期放化療的基礎(chǔ)上加入誘導(dǎo)化療能帶來進(jìn)一步的獲益。2017年Ghi等[32]發(fā)表的研究證實(shí)了在局部晚期頭頸部鱗癌中誘導(dǎo)化療的加入，提高了3年OS、PFS、CR率以及局部控制率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述4個(gè)研究并未得出統(tǒng)一結(jié)論，而且目標(biāo)人群混雜，較高的口咽癌比例一定程度可能影響結(jié)論的真實(shí)；很多同步放化療方案并不是同步采用100 mg/m2順鉑的標(biāo)準(zhǔn)方案，甚至在放療中采用了加速超分割等非現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)放療方案。 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開展了針對(duì)局部晚期下咽癌的Ⅱ期研究，探索了在計(jì)劃性術(shù)前放化療模式下，TPF誘導(dǎo)化療的加入能否進(jìn)一步提高療效。此研究在2022年報(bào)告了初步結(jié)果，共納入142例局部晚期下咽癌患者，誘導(dǎo)化療+計(jì)劃性術(shù)前放化療組和計(jì)劃性術(shù)前同步放化療組的3年OS及保喉生存分別為53.1%和54.8%(P=0.988)及48.2%和46.2%(P=0.660)。提示在局部晚期下咽癌中TPF誘導(dǎo)化療的加入難以進(jìn)一步提高局部晚期下咽癌保喉治療的療效[33]。 北京同仁醫(yī)院[26]開展的在局部晚期下咽癌患者中，運(yùn)用誘導(dǎo)化療篩選放療敏感患者的Ⅱ期單臂研究，共納入260例局部晚期下咽癌患者。所有患者均接受2~3周期TPF方案誘導(dǎo)化療，達(dá)到大PR以上的患者接受根治性同期放化療，未達(dá)到大PR的患者接受手術(shù)治療。全組的5年OS為32.6%，5年保喉生存率為24.9%。誘導(dǎo)化療方案相關(guān)的系列研究詳見表 2。 表 2 TPF誘導(dǎo)化療方案相關(guān)研究
5 靶向聯(lián)合誘導(dǎo)化療的保喉策略 TEMPLIN研究[23]比較了在TPF誘導(dǎo)化療下，同步放化療組和同步西妥昔單抗組的療效差異。該研究仍然采用TPF誘導(dǎo)化療篩選“有效患者”，即原發(fā)灶縮小達(dá)50%以上者；“有效患者”被隨機(jī)分為同期放化療組(n=60)和同步西妥昔單抗組(n=56)。此研究18個(gè)月的結(jié)果提示兩組生存并無差異，同步西妥昔單抗組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。 德國保喉研究組(DELOS)[22]于2018年發(fā)表的文獻(xiàn)探索了西妥昔單抗在局部晚期下咽/喉癌保喉中的價(jià)值，該研究將患者分為TPF/PF誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療組和TPF/PF方案聯(lián)合同步西妥昔單抗組。兩組患者的2年OS分別為68.2%和69.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 6 保喉手術(shù)的發(fā)展 隨著外科手術(shù)的進(jìn)展，也有一些手術(shù)方式可以取得喉功能保全，包括經(jīng)口激光顯微手術(shù)(TLM)、經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)(TORS)，環(huán)上喉部分切除術(shù)和部分咽部切除術(shù)[34]。經(jīng)過全面的術(shù)前檢查，保喉手術(shù)也不失為部分下咽/喉患者實(shí)現(xiàn)功能性保喉的選擇。 Martin和Steiner等[34]介紹了他們在下咽癌的TLM手術(shù)中的經(jīng)驗(yàn)。共納入172例下咽癌患者，其中150例為梨狀窩癌，均為高度選擇的患者，符合TLM手術(shù)的切除標(biāo)準(zhǔn)。此研究中包含T1-T4的病變，均采取原發(fā)腫瘤的塊狀分段切除(Steiner法)，93%的患者接受了單/雙側(cè)頸淋巴清掃術(shù)，53%的患者接受了輔助放療。接受TLM手術(shù)的人群中，Ⅰ~Ⅱ期5年OS為68%，Ⅲ期為64%，ⅣA期為41%。 TORS手術(shù)已經(jīng)在口咽癌治療中取得了良好療效，但是對(duì)于下咽癌的TORS手術(shù)，目前僅有少量病例報(bào)道TORS對(duì)于高選擇性的T1-2下咽癌患者有較好的療效[35-38]。TORS手術(shù)在局部晚期下咽癌的前景值得期待。 7 免疫治療在保喉策略中的前景 隨著免疫治療的興起，一系列臨床研究如Keynote 012[39]、Checkmate 141[40]、Keynote 040[41]和Keynote 048[42]證實(shí)了PD-1抑制劑在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌中的價(jià)值。幾項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)分組研究(JAVELIN Head and Neck 100[43]、Kenote 412[44]和GORTEC-REACH[45])，旨在驗(yàn)證局部晚期頭頸鱗癌放療聯(lián)合免疫治療的作用，結(jié)果顯示：在同期放化療的基礎(chǔ)上，增加免疫治療或者分子靶向藥物聯(lián)合免疫替代化療，都未能進(jìn)一步提高療效。因此，免疫治療在局晚期頭頸鱗癌治療的最佳人群、時(shí)機(jī)、藥物等仍需進(jìn)行大量研究來證實(shí)。 目前中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開展的在局部晚期下咽癌中，在同步放化療的基礎(chǔ)上加入同步以及序貫PD-1單抗的研究正在進(jìn)行中，我們也期待免疫治療的加入能給局部晚期下咽癌的治療帶來新的希望。 局部晚期下咽癌的治療經(jīng)歷了一系列探索。在免疫治療興起的時(shí)代，下咽癌治療的研究也將與時(shí)俱進(jìn)。在現(xiàn)有治療模式下，如何將免疫治療更合理有效地納入到下咽癌的保喉治療策略中來，使更多的患者能夠通過非手術(shù)的方法治愈，同時(shí)保留喉功能也成為大家正在積極探索的方向。我們也希望新的治療策略能為廣大下咽癌患者帶來福音。 參考文獻(xiàn) (在框內(nèi)滑動(dòng)手指即可瀏覽) [1] Carvalho AL, Nishimoto IN, Califano JA, et al. 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