 癡呆癥，是一個(gè)具有高經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)的全球健康問題。全球約有5740萬癡呆癥病例，每年新增約1000萬例。在中國，有上千萬患者，位居全球第一。盡管科學(xué)界投入了許多精力，但目前仍然沒有十分有效的治療方案來預(yù)防或治愈。 常染色體顯性阿爾茨海默病（ADAD），是一種罕見的單基因型阿爾茨海默病，最常見的原因是PSEN1基因的一個(gè)特定突變所致。其特點(diǎn)是發(fā)病年齡早，通常在40-50歲之間發(fā)病，并在60多歲時(shí)死于癡呆癥并發(fā)癥。 早在2019年11月，Nature Medicine 期刊報(bào)告了一名攜帶PSEN1 E280A突變的ADAD女性，同時(shí)還攜帶一個(gè)罕見的突變，在編碼載脂蛋白E（APOE）基因上，稱為APOE Christchurch，她直到70多歲才出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙，比預(yù)期的臨床發(fā)病晚了30年。 2023年5月15日，美國麻省總醫(yī)院和麻省眼耳醫(yī)院的研究人員在" Nature Medicine "期刊上發(fā)表了一篇題為" Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man "的文章。 該研究報(bào)告了一個(gè)新病例，一位PSEN1 E280A突變的男性攜帶者，盡管攜帶早發(fā)ADAD的PSEN1變異，但直到67歲仍保持認(rèn)知完整，或許他天生能預(yù)防癡呆。 研究發(fā)現(xiàn)，該男子 RELN 基因存在突變，該團(tuán)隊(duì)將其命名為 RELN-COLBOS。  在該研究中，研究人員分析了1200名攜帶常染色體顯性阿爾茨海默病基因的患者的臨床和遺傳數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其中一名男性雖然攜帶PSEN1 E280A變異，但在67歲時(shí)仍然保持著良好的認(rèn)知能力，在72歲時(shí)發(fā)展為輕度癡呆癥，并在74歲時(shí)去世，比大多數(shù)PSEN1突變患者死亡時(shí)間晚了幾十年。 盡管該男性的大腦已經(jīng)出現(xiàn)了廣泛和大量的淀粉樣蛋白病變，但是tau蛋白在嗅覺皮質(zhì)中的積聚非常有限。 由于之前那名女患者的原因，研究人員首先分析了Christchurch突變，發(fā)現(xiàn)男性患者體內(nèi)不存在 APOE Christchurch 遺傳變異的可能性。 進(jìn)一步，研究人員進(jìn)行了遺傳和分子分析，以確定其他可能保護(hù)他免受阿爾茨海默氏病的變異。分析發(fā)現(xiàn)，該男子 RELN 基因存在突變，該團(tuán)隊(duì)將其命名為 RELN-COLBOS。 在小鼠模型和神經(jīng)病理學(xué)中，研究人員進(jìn)一步驗(yàn)證了 RELN-COLBOS 變體的保護(hù)作用，并且RELN-COLBOS突變可以防止 tau 病變。  早期研究顯示，RELN 是一種在調(diào)節(jié)腦細(xì)胞發(fā)育和功能中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)，并且，RELN 的突變與自閉癥、精神分裂癥等疾病有關(guān)。 研究人員將 RELN 稱為 APOE 的表親，因?yàn)?RELN 和 APOE 都競爭結(jié)合相似的細(xì)胞受體，本質(zhì)上是搶占同一個(gè)位置，當(dāng) RELN 位于受體位置時(shí)，它會(huì)減少 tau 蛋白的磷酸化，有效限制 tau 蛋白積聚，當(dāng) APOE 與受體結(jié)合時(shí)，它會(huì)產(chǎn)生相反的效果。 最后，研究人員比較了這兩名患者，發(fā)現(xiàn)兩人大腦中都出現(xiàn)了廣泛且大量的淀粉樣蛋白病理，但是 tau 蛋白在大腦內(nèi)嗅皮質(zhì)的積聚有限。 研究人員表示，APOE Christchurch 和 RELN-COLBOS 案例，在尸檢分析中都顯示出獨(dú)特的保護(hù)模式，一個(gè)是全局的，另一個(gè)是局部的。這意味著，阿爾茨海默氏癥的保護(hù)可以采取不同的形式，并且也許僅通過針對關(guān)鍵的大腦結(jié)構(gòu)（例如內(nèi)嗅皮質(zhì)）進(jìn)行治療就可以成功。 綜上，研究表明，通過調(diào)節(jié)與 RELN 相關(guān)的信號(hào)通路，可能有助于治療神經(jīng)退行性疾病，該研究的結(jié)果指出了潛在的新治療途徑，阿爾茨海默病仍然是一種具有巨大全球負(fù)擔(dān)的疾病，研究結(jié)果為有效治療策略打開了大門。 論文鏈接： https:///10.1038/s41591-023-02318-3 https:///10.1038/s41591-019-0611-3 |
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