膿毒癥在全球范圍內(nèi)都有很高的發(fā)病率和死亡率，僅 2017 年因其住院和死亡的人數(shù)就分別有 4900 萬和 1100 萬。液體復(fù)蘇是膿毒癥管理的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，但其最佳方法目前仍不清楚。

有鑒于此，Elizabeth S Munroe 博士等多國學(xué)者在近期的《美國呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)雜志》（Am J Respir Crit Care Med）在線發(fā)表了綜述文章。

該文在回顧現(xiàn)有證據(jù)和當(dāng)前指南的基礎(chǔ)上，總結(jié)了膿毒癥所致低灌注患者早期治療方法的演變過程和最新進(jìn)展，并重點(diǎn)關(guān)注液體復(fù)蘇量、升壓藥啟動時機(jī)、液體復(fù)蘇目標(biāo)、升壓藥給藥途徑，以及有創(chuàng)血壓監(jiān)測的使用等五大關(guān)鍵問題。此外，作者還討論了膿毒癥患者液體復(fù)蘇相關(guān)的其他問題和未來研究方向。以下介紹其主要內(nèi)容。

本文所用概念和術(shù)語的定義（表 1）。

表 1. 本文所用概念及術(shù)語的定義

幾十年來，液體復(fù)蘇一直是管理早期膿毒癥所致低灌注的核心部分。在 2001 年 Rivers 等人的試驗(yàn)之后，膿毒癥幸存者運(yùn)動（SSC）指南建議對膿毒癥休克進(jìn)行早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）。包括使用中心靜脈和動脈導(dǎo)管進(jìn)行有創(chuàng)監(jiān)測，進(jìn)行液體復(fù)蘇以維持中心靜脈壓（CVP）8~12 mmHg，使用升壓藥以維持平均動脈壓（MAP）≥ 65 mmHg，通過輸血和正性肌力藥維持中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）≥ 70% 等。

在 Rivers 等人的試驗(yàn)中，被隨機(jī)分配到 EGDT 組的患者較標(biāo)準(zhǔn)治療組，接受了更多的液體（6 小時內(nèi) 4981 vs 3499 mL），血液輸注（64.1% vs 18.5%），以及正性肌力藥治療（13.7% vs 0.8%），p 均 ＜ 0.001。

但在近 10 多年里，相繼進(jìn)行的三項(xiàng)多中心試驗(yàn)（ARISE、ProCESS、ProMISe）和一些觀察性或薈萃研究，卻無法證實(shí) EGDT 優(yōu)于常規(guī)治療。相反，這些研究表明，在所有膿毒癥患者群體中，常規(guī)治療和 EGDT 具有同樣的結(jié)果。兩者都是合理的復(fù)蘇方法，但 EGDT 的侵入性和人力需求更大。

因此，2016 年的 SSC 指南用一項(xiàng)實(shí)用建議取代了 EGDT 建議，即：膿毒癥所致低灌注患者應(yīng)在其發(fā)生后 3 小時內(nèi)接受 ≥ 30 mL/kg 的晶體液輸注，并在系列血液動力學(xué)狀態(tài)評估指導(dǎo)下進(jìn)行持續(xù)復(fù)蘇。

之所以選擇 30 mL/kg，是因?yàn)榇蠖鄶?shù)參與 ARISE、ProCESS 和 ProMISe 試驗(yàn)的患者，在隨機(jī)分組前已經(jīng)接受了約 30 mL/kg 的治療。而且，在觀察性研究中，30 mL/kg 的初始輸液與患者獲益相關(guān)。

例如，在一項(xiàng)針對具有中值乳酸鹽（2~4 mmol/L）膿毒癥患者的多中心研究中，實(shí)施包括 30 mL/kg 推注在內(nèi)的治療方案，與患者隨時間推移的液體輸注量增加和死亡率降低有關(guān)。然而，由于沒有任何隨機(jī)試驗(yàn)評估過 30 mL/kg 與其他初始液體輸注量的差異，SSC 在 2021 又將指南中 30 mL/kg 的「推薦」降級為「建議」。

由于擔(dān)心在靜脈輸液前啟動升壓藥可能會掩蓋持續(xù)的血容量不足（如果存在的話），傳統(tǒng)的做法通常是，只有當(dāng)患者在最初的液體復(fù)蘇后仍處于低血壓狀態(tài)時，才開始使用升壓藥。

然而迅速恢復(fù)血壓也可能很重要，因?yàn)樵谛菘藙游锬Ｐ椭校?span>去甲腎上腺素有助于恢復(fù)血壓、腸系膜血流和組織氧合，并減少液體入量。而且有觀察性數(shù)據(jù)顯示，早期膿毒癥所致低 MAP 的持續(xù)時間與患者死亡率增加有關(guān)。

然而，相關(guān)的隊(duì)列研究和試驗(yàn)結(jié)果的二次分析得出了關(guān)于早期啟動升壓藥效果相互矛盾的結(jié)論，并且其結(jié)果解釋受到了高混雜風(fēng)險的限制。

在已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)方面，在泰國進(jìn)行的 CENSER 試驗(yàn)提示，早期低劑量去甲腎上腺素治療對于膿毒癥所致低血壓患者是安全的，可以加快休克緩解。但最近完成的，評估膿毒癥患者液體限制+早期升壓藥治療方案的 CLASSIC 和 CLOVERS 試驗(yàn)則產(chǎn)生了中性結(jié)果。

因此，就目前而言，早期升壓藥治療對于以患者為中心結(jié)果的影響尚不清楚，但 CLOVERS 試驗(yàn)提示，限制性液體輸入 + 早期升壓藥策略是大量輸液策略安全合理的替代方案。

降低液體復(fù)蘇時的血壓目標(biāo)是防止液體超負(fù)荷的一種方法，同時也能避免升壓藥的使用及其相關(guān)管路的放置。

MAP 是被最廣泛接受和研究的液體復(fù)蘇及升壓藥滴定靶點(diǎn)。然而，即使沒有全身性低血壓，組織灌注不足也可能發(fā)生，并且對死亡率有獨(dú)立影響。因此，組織灌注的更直接標(biāo)志物（如乳酸、毛細(xì)血管再充盈時間）有時也被用作輔助的復(fù)蘇靶點(diǎn)。

首個評估 MAP 靶點(diǎn)對死亡率影響的 SEPSISPAM 試驗(yàn)顯示，與 80~85 mmHg 相比較，65~70 mmHg 的 MAP 靶點(diǎn)在慢性高血壓患者中與腎臟替代治療的發(fā)生率增加相關(guān)。但在總體患者中，則與患者接受的去甲腎上腺素較少，心房顫動發(fā)生率較低相關(guān)，且兩種靶點(diǎn)患者的 28 天死亡率相似?；谶@些結(jié)果，SSC 指南認(rèn)為初始 MAP 目標(biāo) ≥ 65 mmHg 優(yōu)于更高的目標(biāo)。

總體而言，目前建議年輕和老年患者的初始 MAP 目標(biāo)值分別為 ≥ 65 mmHg 和 60~65 mmHg。臨床醫(yī)生應(yīng)通過對體檢、乳酸、毛細(xì)血管再充盈時間和其他末端器官功能指標(biāo)（如精神狀態(tài)、尿量）的系列監(jiān)測，來評估患者液體復(fù)蘇的充分性并指導(dǎo)后續(xù)目標(biāo)，而不應(yīng)孤立地依賴任何單一標(biāo)志物。但毛細(xì)血管再填充時間和乳酸水平通常僅用于指導(dǎo)難治性休克的強(qiáng)化治療，將其用于評估不同 MAP 目標(biāo)的充分性，值得進(jìn)一步探討。

在 20 世紀(jì) 50 年代，一些病例報告描述了升壓藥外周外滲造成的災(zāi)難性組織損傷。此后，經(jīng)中心導(dǎo)管用藥成為其標(biāo)準(zhǔn)治療。因?yàn)橛欣?ScvO2 監(jiān)測，在 EGDT 試驗(yàn)之后，似乎進(jìn)一步顯示了放置中心靜脈導(dǎo)管（CVC）的合理性。

然而，升壓藥必須經(jīng)中心導(dǎo)管輸送的觀點(diǎn)，在過去 5 年里受到持續(xù)質(zhì)疑。

盡管 CVC 為藥物輸送提供了安全途徑，也是一些患者至關(guān)重要的血流動力學(xué)監(jiān)測手段。但 ARISE、ProCESS 和 ProMISe 試驗(yàn)表明，并非所有患者都需要這種監(jiān)測，從而消除了常規(guī)放置 CVC 的一個適應(yīng)癥。

CVC 放置需要時間和專業(yè)知識，這可能會延遲升壓藥的啟動。此外，其也會增加機(jī)械并發(fā)癥、導(dǎo)管感染及血栓形成的風(fēng)險。因此，對所有使用升壓藥治療患者都放置 CVC，可能弊大于利。

另一方面，現(xiàn)代藥物泵可以嚴(yán)格控制升壓藥的輸注速率，超聲波可以廣泛用于確認(rèn)外周靜脈通路的適當(dāng)位置，降低了藥物外滲風(fēng)險，所以，臨床上經(jīng)外周使用升壓藥似乎在增加。

目前，有越來越多的文獻(xiàn)支持在一定限度內(nèi)經(jīng)外周給予升壓藥的安全性。在一項(xiàng)納入 11 個研究的薈萃分析中，16055 名接受外周升壓藥治療成年患者的不良事件（浸潤、外滲或紅斑）合并發(fā)生率為 1.8%。此外，多數(shù)研究顯示，有監(jiān)測的外周升壓藥使用與經(jīng) CVC 給藥時的并發(fā)癥發(fā)生率相似，大約為 3.1%~3.7%。

總體而言，通過適當(dāng)監(jiān)測，經(jīng)外周使用升壓藥所致的外滲和組織損傷都是罕見的。因此，對于具有安全監(jiān)測保護(hù)的外周靜脈導(dǎo)管（PIV）患者，建議經(jīng)外周啟動升壓藥，且可以以較低的劑量持續(xù)使用，并定期監(jiān)測外滲情況。臨床醫(yī)生在決定是否從 PIV 過渡到 CVC 給藥時，應(yīng)綜合考慮升壓藥的劑量及其可能的應(yīng)用時間、臨床狀況、PIV 的大小/位置，以及 CVC 放置的其他適應(yīng)癥等。

盡管指南建議對需要升壓藥的膿毒癥患者進(jìn)行有創(chuàng)血壓監(jiān)測，但動脈導(dǎo)管的使用率在實(shí)踐中有很大差異。有調(diào)查顯示，其在歐、美國家不同醫(yī)院的使用率介于 30%~84% 之間。

動脈導(dǎo)管比血壓袖帶更準(zhǔn)確，可提供連續(xù)測量，有助于升壓藥的滴定，且可進(jìn)行動脈血液采樣。但其結(jié)果和袖帶監(jiān)測一樣都容易受到人為因素影響。無創(chuàng)血壓監(jiān)測在發(fā)現(xiàn) MAP ＜ 65 mmHg 和有臨床意義 MAP 變化方面是準(zhǔn)確的。因此，在改善血壓檢測或治療方面，動脈導(dǎo)管可能并無優(yōu)勢，尤其是在袖帶測量讀數(shù)可靠的病情較輕患者中。

雖然動脈導(dǎo)管通常被認(rèn)為比 CVC 更安全，但也可能帶來與 CVC 相似程度的導(dǎo)管相關(guān)感染和細(xì)菌定植風(fēng)險，以及導(dǎo)管放置相關(guān)的并發(fā)癥，包括血腫、血栓形成和罕見的動脈并發(fā)癥，如局部缺血和假性動脈瘤等。

此前，唯一評估經(jīng)動脈導(dǎo)管使用升壓藥臨床影響的研究是一項(xiàng)傾向匹配的隊(duì)列研究，其結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)獲益。目前認(rèn)為，并非所有使用升壓藥患者都需放置動脈導(dǎo)管，但對于升壓藥需求不穩(wěn)定、袖帶測量讀數(shù)不可靠，或有其它動脈導(dǎo)管放置適應(yīng)癥（如抽血）的患者，應(yīng)優(yōu)選動脈導(dǎo)管放置。

1. 復(fù)蘇的最佳液體是什么？

除了支持平衡鹽液的 SMART 試驗(yàn)外，大多數(shù)比較平衡鹽液與生理鹽水的大型試驗(yàn)在死亡率和腎損傷方面都取得了中性結(jié)果。但一項(xiàng)納入 13 個大型隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），35884 名患者的貝葉斯薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與生理鹽水相比，平衡鹽液降低死亡率的可能性很高，這表明在沒有腦損傷的危重患者中，平衡鹽液是首選。但比較不同平衡鹽液效果的數(shù)據(jù)很少。

2. 靜脈輸液應(yīng)該以快速推注還是慢速輸注的方式進(jìn)行？

有人擔(dān)心，與較慢的液體輸注相比，快速推注可能會增加液體的負(fù)面后果，但比較這兩種給藥方法的數(shù)據(jù)有限。此前比較輸液速度（333 mL/小時 vs 999 mL/小時）的最大 RCT（BaSICS 試驗(yàn)）沒能提供輸液度對死亡率影響的肯定性結(jié)論。

快速液體推注仍然是目前的標(biāo)準(zhǔn)做法。

3. 是否應(yīng)將白蛋白納入液體復(fù)蘇，以減少液體輸入并改善預(yù)后？

基于提高膠體滲透壓的理論益處，有人建議在液體復(fù)蘇過程中添加白蛋白，特別是在使用大量晶體液以后。

有關(guān)白蛋白治療膿毒癥的最大臨床試驗(yàn)：ALBIOS 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與單純使用晶體液相比較，標(biāo)準(zhǔn)晶體液復(fù)蘇聯(lián)合 20% 白蛋白治療對嚴(yán)重膿毒癥患者的死亡率影響為中性。但在針對休克患者的事后分析中，添加白蛋白可降低其 90 天死亡率。

因此，在需要大容量復(fù)蘇的感染性休克患者中添加白蛋白可能是必要的。

4. 最佳的初始和后續(xù)升壓藥是什么？

在文獻(xiàn)支持下，指南建議先用去甲腎上腺素，然后再添加加壓素。有證據(jù)表明，感染性休克患者存在加壓素相對缺乏，添加加壓素可能有助于減少兒茶酚胺使用。

盡管臨床前研究表明，加壓素會導(dǎo)致血管收縮和心輸出量下降，但現(xiàn)有臨床試驗(yàn)尚未觀察到這一點(diǎn)。三項(xiàng)比較感染性休克患者添加或不添加加壓素的主要試驗(yàn)，總體上得出了中性結(jié)果，其中最大的 VAST 試驗(yàn)顯示，較輕休克患者的加壓素組死亡率較低，較重休克患者的死亡率沒有差異。

總之，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，尚不清楚添加加壓素的最佳指證以及加用新型兒茶酚胺助減劑血管緊張素 II 的最佳時機(jī)。

5. 皮質(zhì)類固醇在早期液體復(fù)蘇中起什么作用？

幾項(xiàng)大型試驗(yàn)（ADRENAL、APROCCHSS 和 VANISH）發(fā)現(xiàn)，膿毒癥所致持續(xù)性低血壓和需要升壓藥治療患者添加皮質(zhì)類固醇，可能會促進(jìn)其休克緩解。但這些試驗(yàn)僅在已應(yīng)用升壓藥數(shù)小時的患者中添加了皮質(zhì)類固醇，導(dǎo)致 SSC 僅建議對啟動升壓藥至少 4 小時的患者添加皮質(zhì)類固醇。而更早啟動皮質(zhì)類固醇（也就是更接近升壓藥啟動時間）治療的益處尚不清楚。

排版：阿斯
投稿：wangmeichao@dxy.cn

參考文獻(xiàn)：

Elizabeth S Munroe,et al.Evolving Management Practices for Early Sepsis-induced Hypoperfusion: A Narrative Review. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Feb 22. doi: 10.1164/rccm.202209-1831CI. Online ahead of print.