神經(jīng)性厭食癥（Anorexia nervosa, AN）的特點是一種神秘的食物回避模式，導(dǎo)致嚴(yán)重的營養(yǎng)不良，這種疾病在青春期早期發(fā)展。這通常在30-40%的個體中轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N慢性的、持久的和致命的疾病。關(guān)于這種疾病的精神病學(xué)觀點認(rèn)為，對瘦身的追求以及認(rèn)知靈活性和獎勵處理方面的弱點，干擾了保持健康體重的自然代謝動力。這些特征通常以再進(jìn)食、談話療法為目標(biāo)，或在某些情況下用精神藥物來解決抑郁或焦慮癥狀。腸道神經(jīng)系統(tǒng)的貢獻(xiàn)，特別是腸道菌群對神經(jīng)性厭食癥的作用，在精神病學(xué)的描述和治療方法中基本沒有。

近期，在《Nature Microbiology》上發(fā)表的文章，提出了令人信服的證據(jù)，表明神經(jīng)性厭食癥患者腸道中的微生物群通過改變特定的胃代謝信號與持續(xù)的營養(yǎng)不良和精神癥狀有關(guān)（圖1）。結(jié)合目前該疾病的遺傳模型，該研究的工作促使人們重新考慮神經(jīng)性厭食癥是一種心理代謝疾病，其特點是菌群失調(diào)和精神的脆弱性。

圖1  改變的腸道菌群影響神經(jīng)性厭食癥的食欲和代謝控制系統(tǒng)

 a, 腸道菌群失調(diào)有助于與食物攝入和行為有關(guān)的代謝物的變化，例如，喂養(yǎng)產(chǎn)生的食欲信使，如GLP1，減緩吸收并增加軀體不適感。b, 通過腸道-大腦軸的信號影響下丘腦對進(jìn)食反應(yīng)的控制，以進(jìn)一步增加飽腹感和降低對食欲線索的獎勵信號。c, 對改變的腸道菌群的代謝反應(yīng)包括脂肪組織的產(chǎn)熱和代謝效率增加。

營養(yǎng)不良和饑餓是這種飲食失調(diào)的特征。神經(jīng)性厭食癥的饑餓狀態(tài)包括胃腸道癥狀，如過度腹脹、胃排空延遲、惡心、胃痛和胃痙攣。這些癥狀給患者的再進(jìn)食帶來了巨大的障礙，在治療期間，患者往往需要每天消耗超過4000千卡的熱量（通常需要幾個月的時間）來恢復(fù)健康的代謝狀態(tài)。大量腸道菌群失調(diào)的存在可能有助于解釋再進(jìn)食的低效率，以及因再進(jìn)食方案的高能量密度和數(shù)量而導(dǎo)致的更大程度的痛苦。

在對腸道微生物組（在組成和功能潛力方面）和血清代謝組的特征分析中，研究人員研究了77名患有神經(jīng)性厭食癥的成年女性和70名被認(rèn)為是健康體重的對照組。作者的腸道微生物組分析顯示，在不同的分類水平上，包括在物種水平上，微生物多樣性發(fā)生了重大變化。值得注意的是，他們在門水平觀察到擬桿菌和放線菌的相對豐度下降，而科水平的Christensenellaceae則有所上升。在物種水平上，某些Roseburia物種在神經(jīng)性厭食癥患者中是缺乏的；這些物種參與植物消化，被認(rèn)為是健康微生物組的一部分。這些發(fā)現(xiàn)與其他對神經(jīng)性厭食癥婦女的腸道微生物組的觀察研究基本一致。利用宏基因組學(xué)，作者對微生物組的細(xì)菌和病毒成分進(jìn)行了深入分析。細(xì)菌基因組中的結(jié)構(gòu)變異，特別是Bacteroides uniformis中的結(jié)構(gòu)變異，可能造成了硫胺素生產(chǎn)的破壞。這可以解釋在神經(jīng)性厭食癥患者中普遍觀察到的硫胺素缺乏。對腸道病毒組的分析，即消化道中病毒的收集，顯示與對照組相比，AN患者的病毒豐富度和多樣性更高。有趣的是，神經(jīng)性厭食癥患者中增加的27種病毒中有23種是乳球菌噬菌體，它們感染發(fā)酵食品生產(chǎn)中常用的細(xì)菌。這可能解釋了神經(jīng)性厭食癥患者的細(xì)菌多樣性減少的原因，并可能為今后測試益生菌干預(yù)措施提供依據(jù)。

有趣的是，研究人員利用他們的微生物組數(shù)據(jù)確定了與飲食障礙癥狀的重要關(guān)聯(lián)，這些癥狀是由自我報告問卷測量的。對心理癥狀貢獻(xiàn)最大的是Campylobacter、Gastranaerophilaceae CAG–306和Muribaculaceae sp.6。后者表現(xiàn)出與更廣泛的心理癥狀（例如，低自尊、完美主義、情緒失調(diào)）的正相關(guān)，而前兩個分類群則與飲食障礙的特定癥狀（例如，追求瘦和身體不滿意）負(fù)相關(guān)。對血清代謝組的評估確定了膽汁酸和色氨酸代謝物的減少，這可能與胰高血糖素樣肽1（GLP1）和血清素能信號的升高有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)使觀察到的血清素紊亂和GLP1信號的改變在神經(jīng)性厭食癥患者中具有可信性。神經(jīng)性厭食癥患者對饑餓線索不敏感，對食物缺乏獎勵反應(yīng)，其根源一直難以捉摸；微生物組介導(dǎo)的機(jī)制提供了一個潛在的解釋，即為什么純粹的遺傳或經(jīng)驗原因不能解釋對饑餓的反應(yīng)。除了過量生產(chǎn)飽腹感信號外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了腸道菌群對關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和谷氨酸的代謝升高的證據(jù)。在神經(jīng)性厭食癥患者中觀察到的代謝和腸道-大腦信號的改變，突出了菌群在持續(xù)的情緒干擾中的潛在作用，以及缺乏選擇健康食物的動機(jī)。這給康復(fù)帶來了特別的挑戰(zhàn)。它表明，僅僅通過再進(jìn)食來改善能量儲存可能不會改善胃腸道對進(jìn)食的反應(yīng)，并使神經(jīng)性厭食癥患者容易受到代謝驅(qū)動的復(fù)發(fā)。

也許研究人員的工作中最有影響的數(shù)據(jù)來自于將病人的糞便樣本移植到無菌小鼠身上。在小鼠強(qiáng)制限制和再進(jìn)食模型中，患者移植的糞便導(dǎo)致動物體重恢復(fù)得更慢且不完全。此外，對下丘腦和脂肪細(xì)胞基因表達(dá)的分析發(fā)現(xiàn)，一種模式與基于大腦的食欲抑制和脂肪組織的產(chǎn)熱增加一致。這些結(jié)果在很大程度上暗示了一種 '陷阱門（trap door）'效應(yīng)（是指當(dāng)人類面臨某些選擇時，通常情況下舒適的選擇只需要更小的努力，而那些較為困難或需要大量工作的選擇卻可能導(dǎo)致結(jié)果更好或更優(yōu)，或者是只有它們才能導(dǎo)致更好或更優(yōu)的結(jié)果），即用神經(jīng)性厭食癥衍生的菌群抑制體重會導(dǎo)致將來更難恢復(fù)營養(yǎng)平衡。

神經(jīng)性厭食癥的確切原因仍然是不確定的、復(fù)雜的和多決定性的。然而，這項工作提出了一種明顯的可能性，即這種疾病不是一種純粹的精神障礙，而是一種心理代謝障礙，其中腸道菌群對這些人的神經(jīng)性厭食癥饑餓反應(yīng)有幫助。此外，作者的研究結(jié)果為通過使用發(fā)酵食品、營養(yǎng)補(bǔ)充劑和潛在的糞便移植等科學(xué)驅(qū)動的再進(jìn)食和復(fù)發(fā)預(yù)防方法提供了機(jī)會。

然而，在這項研究中，微生物組失調(diào)在這種飲食障礙中的因果性質(zhì)無法得到證實。目前仍不清楚菌群失調(diào)是由疾病引起的饑餓而出現(xiàn)的，還是因為菌群失調(diào)引起的食欲和代謝變化而出現(xiàn)的疾病。未來的工作需要確定因果關(guān)系的方向，然后將微生物組作為該疾病的干預(yù)目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)：

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