幾乎所有在一線治療的膠質(zhì)母細胞瘤都會在短時間內(nèi)復(fù)發(fā)，而尋找其他有效的治療方法迄今尚未成功。各種障礙仍未解決，短期內(nèi)無法設(shè)想對復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的有效挽救治療。大多數(shù)治療不能通過血腦屏障或腦-腫瘤屏障在腫瘤內(nèi)達到治療藥物水平而不產(chǎn)生毒性。此外，與其他癌癥相比，膠質(zhì)母細胞瘤的最佳治療方法——局部治療還是全身治療、化療、放療、靶向治療、免疫治療或其聯(lián)合治療的選擇——尚不明確。最后，膠質(zhì)母細胞瘤的治療除了治愈或穩(wěn)定疾病外，還應(yīng)以維持患者的神經(jīng)狀態(tài)為目標，使其恢復(fù)到以前的生活方式。在本文中，我們回顧了目前可用的免疫療法以及顯示出未來希望的新研究方向。

膠質(zhì)母細胞瘤的治療現(xiàn)狀

膠質(zhì)母細胞瘤(GB)約占成人所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的47.7%，患者的中位總生存期(OS)僅為8個月，5年生存率為5.8%。與其他腫瘤相比，GB的發(fā)病率較低，但沒有像其他癌癥那樣的局限性和可手術(shù)治愈的GB，因此所有病例都被認為是4級。

GB的標準一線治療于2005年確定為最大限度的安全手術(shù)，隨后是放療，并同時輔助替莫唑胺。在美國，腫瘤治療野也可在放化療后實施。當應(yīng)用于頭皮時，該系統(tǒng)通過換能器陣列提供低強度、中頻交變場，發(fā)揮抗有絲分裂作用。不幸的是，只有約44-50%的患者能夠接受完整的標準治療，在開始治療的患者中，只有1 / 4能夠完成6個周期的替莫唑胺輔助治療，其中只有60%的患者接受了二線治療。只有不到43%的GB患者的健康狀況足以納入臨床試驗。

目前已批準的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤治療方法

幾種治療方法對復(fù)發(fā)時的特定患者顯示出一定療效，包括二次手術(shù)(S-S)、再次放療以及替莫唑胺、亞硝基脲或貝伐珠單抗再次治療。

從S-S中獲益的患者是在非功能區(qū)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的患者，對這些患者可進行強化腫瘤的完全或次全切除。S-S的候選人需要有良好的體能狀態(tài)和相對惰性的腫瘤病史，以從第一次到S-S的謹慎時間來衡量。一般而言，只有20% ~ 30%的復(fù)發(fā)患者適合接受S-S治療。S-S后的中位OS差異很大(11 ~ 17個月)。

在特定的患者中，再照射也可能是一種選擇。不同的放療技術(shù)包括立體定向放射外科、大分割立體定向放射治療和常規(guī)分割體外放射治療。6個月時，再照射的估計OS和無進展生存率(PFS)分別為73%和43%，12個月時分別為36%和17% 。再照射的主要風險是放射性壞死，而貝伐珠單抗似乎可以降低這一風險，以及對幾個部位(如腦干、視交叉和視神經(jīng))照射的有限耐受性。技術(shù)的進步也帶來了新的治療策略，包括質(zhì)子治療、術(shù)中放療和近距離治療。

常用的全身治療包括替莫唑胺或亞硝基脲化療和貝伐珠單抗抗血管生成治療。瑞戈非尼(regorafenib)和腫瘤電場等其他治療方法已在一些國家獲得批準。

在替莫唑胺出現(xiàn)之前，包括洛莫司汀和丙卡巴嗪在內(nèi)的亞硝基脲類藥物已被廣泛使用，但現(xiàn)在它們的使用僅限于復(fù)發(fā)性GB。由于其脂溶性，它們能夠穿過血腦屏障(BBB)。洛莫司汀已成為歐洲復(fù)發(fā)患者的標準治療，也是大多數(shù)試驗的對照組治療但其獲益有限。血小板減少是最常見的限制性毒性。基于這些發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼在意大利被批準用于治療復(fù)發(fā)性GB，并作為替代治療被納入NCCN指南。它目前正在II/III期AGILE試驗(ClinicalTrials.gov NCT03970447)中進行測試。

此外，交替的腫瘤治療電場產(chǎn)生了與其他療法相似的結(jié)局，因此美國FDA批準了GB復(fù)發(fā)患者的治療。

GBM的免疫療法

癌癥免疫療法是一種涉及干擾人類免疫系統(tǒng)以增加或修改對抗癌癥的防御機制的治療方法。免疫治療可分為被動和主動兩種，每一種可分為特異性和非特異性。它在許多類型的癌癥的治療中發(fā)揮著重要作用，一些療法也被美國FDA批準用于治療。然而，GBM的成功治療仍然是一個重大挑戰(zhàn)。免疫治療有望成為未來GBM治療的重要手段之一。目前已有多種類型的免疫療法被應(yīng)用于GBM的治療，如CAR-T細胞療法、疫苗、免疫檢查點抑制劑和溶瘤病毒。

1.非特異性被動免疫療法

非特異性被動免疫療法涉及投與藥劑或活化效應(yīng)細胞以非特異性激活免疫系統(tǒng)以產(chǎn)生抗癌作用。例如，這種療法可以使用細胞因子或LAK細胞(淋巴因子激活的殺傷細胞)來實施。為了產(chǎn)生生物學效應(yīng)，需要將細胞因子與靶細胞(T和B淋巴細胞、自然殺傷細胞、單核/巨噬細胞和粒細胞)上的特定受體結(jié)合。單個細胞因子可能對相同的生物過程具有拮抗、激動、相加或協(xié)同作用。細胞因子的抗癌作用包括以下內(nèi)容:

• 直接細胞毒性作用(TNF-α);

• 淋巴細胞遷移(TNF、IL-1、INF-γ)的修飾;

• 增加癌細胞對各種生物或化學制劑(INF-γ， TNF-α)的細胞毒性作用的敏感性;

• 抑制腫瘤細胞增殖(INF-α、INF-γ);

• NK細胞(GM-CSF、IL-2、IL-6)的活化。

其中一種細胞因子，白細胞介素-2 (IL-2)，在治療膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗中顯示出很有前景的結(jié)果。IL-2刺激包括T細胞和自然殺傷細胞在內(nèi)的免疫細胞的生長和活性，有助于靶向和摧毀癌細胞。另一種已被研究用作膠質(zhì)母細胞瘤潛在治療的細胞因子是干擾素-β (IFN-β)。IFN-β已被證明可以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，并直接抑制癌細胞的生長。

2.特異性被動免疫治療

特異性被動免疫治療是基于給予針對特定腫瘤細胞的特異性因子或效應(yīng)細胞的治療方法。例如，針對腫瘤細胞上發(fā)現(xiàn)的抗原的抗體，使用分離、增殖、活化并隨后再次輸入的腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)進行的細胞療法，或者在體外用抗原刺激的外周血淋巴細胞?；趯耐庵苎蛛x的自體淋巴細胞(peripheral blood lymphocytes, PBLs)進行修飾的療法也有一定的希望。用于免疫治療的修飾特異性mab通過直接結(jié)合腫瘤抗原并激活A(yù)DCC和補體依賴性細胞毒性(CDC)發(fā)揮作用。它們還能阻斷癌細胞上的受體，例如生長因子?？贵w與放射性同位素、細胞抑制藥物、酶、細胞因子或毒素結(jié)合后直接殺死被其包裹的細胞。

2.1貝伐珠單抗

抗體是一種免疫療法，作為多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)的治療正在積極研究中。正在研究用于治療GBM的抗體的一個例子是貝伐珠單抗。貝伐單抗是一種靶向血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，VEGF是一種刺激腫瘤血管生長的蛋白質(zhì)。在臨床試驗中，貝伐單抗已被證明在GBM患者中具有抗腫瘤活性，當與其他治療方法(如放療和化療)聯(lián)合使用時，可提高生存率。

2.2西妥昔單抗

另一種正在研究用于治療GBM的抗體是西妥昔單抗。西妥昔單抗是一種靶向表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體，EGFR是一種在包括GBM在內(nèi)的多種癌癥中過度表達的蛋白質(zhì)。在臨床前研究中，西妥昔單抗已被證明可以抑制GBM細胞的生長，并增強其他治療方法(如放療)的療效。

2.3阿柏西普

目前也在研究用于治療GBM的抗體是阿柏西普(aflibercept)。阿柏西普是一種與VEGF和其他調(diào)節(jié)血管生長的生長因子結(jié)合的融合蛋白。在臨床試驗中，阿柏西普被證明對GBM患者有抗腫瘤活性，與其他治療方法(如放療和化療)聯(lián)合使用時，可提高生存率。

2.4阿替利珠單抗

阿替利珠單抗是靶向程序性死亡受體配體1 (PD-L1)的單克隆抗體，PD-L1是一種有助于抑制對癌細胞的免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)。在臨床試驗中，阿替利珠單抗已被證明在GBM患者中具有抗腫瘤活性，并且當與其他治療(如放療和化療)聯(lián)合使用時，可提高生存期。另一種同樣靶向PD-L1的抗體是帕博利珠單抗。在臨床試驗中，帕博利珠單抗已被證明在GBM患者中具有抗腫瘤活性，當與其他治療方法(如放療和化療)聯(lián)合使用時，可提高生存率。

2.5過繼性細胞療法

過繼性細胞療法是GBM免疫治療最有前景的例子之一。嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)通過識別腫瘤細胞表面的蛋白，在基因上修飾人體內(nèi)的T細胞，使其達到特定的目標。還可以對其進行優(yōu)化以增強其結(jié)合和信號傳導(dǎo)特性。已經(jīng)確定了許多具體目標。其中最重要的包括HER2、EphA2、EGFRvIII和IL-13Rα2-CAR。EGFRvIII存在于52%的突變膠質(zhì)瘤細胞中，但在健康組織中不存在。在臨床研究中，腫瘤發(fā)生了抗原丟失。

3.非特異性主動免疫療法

非特異性主動免疫療法是用癌細胞中未發(fā)現(xiàn)的抗原刺激免疫系統(tǒng)，尤其是細胞應(yīng)答的一種治療方法。歷史上，微生物、它們的碎片、酶和激素都曾被使用過。近年來，隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展和對腫瘤相關(guān)免疫機制認識的不斷深入，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的單克隆抗體(mab)被成功構(gòu)建。刺激免疫過程的物質(zhì)包括非特異性免疫刺激劑和免疫調(diào)節(jié)劑。

4.特異性主動免疫治療

特異性主動免疫治療是一種基于對特定類型癌癥的特異性抗原刺激免疫的治療方法。特異性主動免疫治療包括使用所謂的治療性癌癥疫苗進行免疫。它們包括: 非細胞疫苗肽、HSP(基于熱休克蛋白的熱休克蛋白疫苗)、DNA和病毒疫苗; 未修飾和基因修飾的細胞疫苗，以及用腫瘤抗原“喂養(yǎng)”的DC細胞。

對于膠質(zhì)母細胞瘤的治療，已經(jīng)測試過的疫苗種類很少。其中一種是自體樹突狀細胞疫苗，由患者的免疫細胞制成。這些細胞被收集起來，在實驗室進行處理，使它們更有效地刺激免疫反應(yīng)，然后重新注射到患者體內(nèi)。在GBM患者的臨床試驗中，自體樹突狀細胞疫苗安全且耐受性良好，并可誘導(dǎo)針對癌癥的免疫應(yīng)答。

另一種類型的疫苗是腫瘤裂解物疫苗:腫瘤裂解物疫苗是由在實驗室中治療的病人的腫瘤碎片制成的，用于制造疫苗。在GBM患者的臨床試驗中，腫瘤裂解物疫苗是安全的，耐受性良好，并可誘導(dǎo)針對癌癥的免疫反應(yīng)。

最有希望的疫苗是一種由針對患者癌癥的小塊蛋白質(zhì)制成的個性化肽疫苗。這些疫苗被設(shè)計用來刺激針對這些蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)，進而對抗癌癥。在GBM患者的臨床試驗中，個性化多肽疫苗已顯示出安全性和良好的耐受性，并可誘導(dǎo)針對癌癥的免疫應(yīng)答。

漫長而艱巨的未來挑戰(zhàn)

長期以來，由于各種障礙，確定GB的有效治療方法一直是一項困難的任務(wù)。除了疾病本身發(fā)病率低以及患者的特征和癥狀使其無法參與臨床試驗之外，臨床研究還有其他障礙。事實上，GB的預(yù)后非常差，以至于與其他癌癥的常規(guī)做法相反，新療法通常首先在新診斷的患者中進行試驗，而不是在復(fù)發(fā)的患者中。

新的試驗設(shè)計旨在快速確定適合III期試驗的藥物，以加速GB新的臨床療法的研究。盡管GB的預(yù)后仍然很差，并且沒有新的有效的治療方法，但仍有許多研究在進行中。隨著我們對基因組數(shù)據(jù)的了解不斷增加，我們將更好地了解耐藥機制，這將推動治療的進步。然而，很明顯，GB還有很多工作要做。