每年的4月為食管癌宣傳月，在國際上也被稱為Esophageal Cancer Awareness Month。隨著醫(yī)療技術(shù)的日新月異，針對特定腫瘤驅(qū)動因子或免疫檢查點的治療方法越來越多的用于食管癌患者。比如，抗HER2藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療的一線姑息治療已被批準用于HER2陽性胃食管腺癌患者。對于轉(zhuǎn)移性腫瘤，抗體-藥物偶聯(lián)物曲妥珠單抗- deruxtecan在曲妥珠單抗治療進展后有效。Nivolumab和 pembrolizumab是阻斷T細胞上程序性細胞死亡受體1 (PD-1)的抗體，最近已被批準在特定適應證的食管癌患者中進行臨床應用。

恰逢食管癌宣傳月之際，讓我們一起回顧下食管癌靶向和免疫治療的最新進展吧！讓靶向/免疫治療在食管癌中得到高效發(fā)揮！

食管癌是一種常見的惡性腫瘤，在2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)中顯示，中國食管癌發(fā)病和死亡人數(shù)分別占全球的53.7%和55.3%，且存在明顯的地區(qū)差異。在食管癌高發(fā)地區(qū)發(fā)病率可達70/10萬左右，例如河北、河南、山西等地。隨著人們生活水平的提升和生活方式的改變，我國食管癌患者的總體5年生存率有了明顯提升，但中國仍是食管癌高發(fā)國家。

晚期食管癌有幾種治療選擇。局部晚期腫瘤的首選治療是新輔助化療(nCT)或放化療(nCRT)聯(lián)合手術(shù)。食管癌手術(shù)后放化療研究(CROSS)的新輔助治療顯示了10年隨訪后的生存獲益。對于nCRT后手術(shù)預計不能治愈的患者，如不可切除的巨大原發(fā)腫瘤或計劃放療或手術(shù)野之外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以考慮誘導化療。紫杉醇聯(lián)合卡鉑或紫杉醇聯(lián)合順鉑誘導化療可使腫瘤降期。

目前正在探索新的輔助/新輔助治療組合，以提高Ⅳ期食管癌患者的療效。目前正在進行的研究主要集中在氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西他賽(FLOT)化療和放化療(CROSS)化療的耐受性，以降低寡轉(zhuǎn)移食管癌分期和優(yōu)化局部區(qū)域疾病控制。

對于IVb期疾病，可采用各種全身方案進行姑息治療。最常見的是鉑類化合物(奧沙利鉑、卡鉑或順鉑)與5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他濱或紫杉烷聯(lián)合用藥。無論選擇何種治療方案，對總生存期的有益影響均較小，尤其是對于鱗狀細胞癌。對于胃食管結(jié)合部(GEJ)腺癌患者，有更有效的治療方案，他們可以接受后續(xù)三線治療。

大約30%的食管腺癌存在ERBB2的擴增或HER2過表達，ERBB2是編碼HER2(也稱為HER2/neu)的基因。HER2是酪氨酸蛋白激酶家族中的一員，包括表皮生長因子受體(EGFR)編碼的蛋白HER1、HER2、HER3和HER4。HER2蛋白激活后，可啟動多種細胞內(nèi)信號通路，從而促進腫瘤增殖。曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，它與HER2蛋白的細胞外部分結(jié)合，從而阻止細胞內(nèi)信號傳導。

2010年，ToGA試驗首次在HER2陽性胃食管腺癌患者的姑息治療中顯示出曲妥珠單抗的生存獲益。抗her2治療聯(lián)合標準化療組的生存期略優(yōu)于單純化療組[中位總生存期13.8個月比11.1個月，風險比(HR) 0.74, 95% CI 0.60 ~ 0.91, P = 0.0046]。曲妥珠單抗治療的耐受性良好。對于HER2過表達的轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌，指南已采用化療和曲妥珠單抗作為姑息性一線治療。然而，對于是否對患者進行HER2狀態(tài)評估，不同醫(yī)院之間存在差異。

帕妥珠單抗是一種抗HER2的單克隆抗體，與曲妥珠單抗相比，它與HER2的另一個結(jié)構(gòu)域結(jié)合。研究表明，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和化療聯(lián)合應用可提高乳腺癌患者的生存率。

在姑息治療中，曲妥珠單抗- deruxtecan等抗體-藥物偶聯(lián)物(adc)療法備受關(guān)注。曲妥珠單抗- deruxtecan是一種將曲妥珠單抗通過基于四肽的連接子與細胞毒性拓撲異構(gòu)酶ⅰ抑制劑結(jié)合，從而將抗HER2治療與細胞毒性治療(僅在接近HER2表達的情況下給藥)聯(lián)合到一起的藥物。在her2陽性轉(zhuǎn)移性胃腺癌或GEJ腺癌患者的三線治療中，取得了令人鼓舞的結(jié)果。

在新輔助治療中，抗her2治療的研究也越來越多。Ⅲ期RTOG 1010試驗表明，在放化療的基礎上加用曲妥珠單抗，在總生存期、無進展生存期或病理完全緩解率方面無統(tǒng)計學顯著獲益。此外，提示曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療方案可能更有效。

盡管JACOB試驗的結(jié)果為陰性，但預計雙藥抗her2治療會產(chǎn)生協(xié)同效應，在根治性治療中可能比單藥治療獲得更好的臨床結(jié)局。在TRAP研究中，40例her2陽性腺癌患者根據(jù)CROSS標準接受了nCRT聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療，療程為13周。新輔助治療的耐受性良好，83%的患者完成了新輔助治療；95%的患者接受手術(shù)治療。所有患者均行根治性切除術(shù)。34%的患者達到病理學完全緩解。中位隨訪32個月時，3年總生存率為71%。與接受過CROSS治療的傾向評分匹配的歷史患者隊列相比，her2靶向治療的死亡風險HR為0.58 (95% CI 0.34 ~ 0.97)。trap2隨機Ⅲ期試驗預計不久將在荷蘭開始招募患者，該試驗有望為抗her2療法在食管癌治療中的有效性提供更有力的證據(jù)。

在正常生理情況下，免疫系統(tǒng)的抑制和刺激之間存在平衡。在免疫檢查點，抑制信號已到位，以預防自身免疫性疾病。腫瘤逃避免疫抗腫瘤反應的機制之一是表達與這些免疫檢查點相互作用的配體。因此，免疫治療領(lǐng)域的眾多方法之一是靶向免疫檢查點。重要的免疫檢查點抑制劑是阻斷腫瘤細胞表面程序性死亡配體1 (PD-L1)的抗體(在15-40%的食管癌中表達)、靶向T細胞表面程序性死亡受體1 (PD-1)的抗體和靶向T細胞表面細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)受體的抗體。

表達PD-L1的腫瘤可與T細胞上的PD-1受體相互作用，從而抑制抗腫瘤免疫應答。通過阻斷PD-L1或PD-1, T細胞被激活，腫瘤受到T細胞介導的免疫應答。

免疫療法有廣泛的副作用，因為它可以引起體內(nèi)任何器官或組織的自身免疫性炎癥。免疫治療最常見的副作用是非細菌性結(jié)腸炎、皮疹、垂體炎、肺炎和肝炎，這些副作用通常需要使用皮質(zhì)類固醇等免疫抑制劑治療。

Checkmate 649試驗研究了納武利尤單抗在her2陰性、不可切除或轉(zhuǎn)移性食管和/或胃腺癌患者的一線姑息治療中的應用。在這項試驗中，1581例患者被隨機分組，分別接受化療+納武利尤單抗和單獨化療。約70%的患者患胃癌。化療方案包括奧沙利鉑和卡培他濱或氟尿嘧啶。所有患者(不論PD-L1表達情況如何)均符合隨機分組的條件。聯(lián)合主要終點是PD-L1綜合陽性評分(CPS)高的患者的總生存期和無進展生存期，CPS是PD-L1陽性細胞相對于所有存活腫瘤細胞的數(shù)量的衡量指標。在PD-L1 CPS≥5分的患者(涉及60%的患者)中，接受納武利尤單抗治療的患者觀察到3.3個月的生存獲益(HR 0.71, 98.4% CI 0.59 ~ 0.86, P ＜ 0.0001)。PD-L1 CPS＜5患者未顯示出令人信服的獲益(交互作用的P值為0.011)。與單獨化療組相比，納武利尤單抗+化療組中觀察到較多的3級或4級不良反應(分別為59%和44%)，但總體安全性和耐受性可接受。根據(jù)Checkmate 649試驗的結(jié)果，對于PD-L1 CPS≥5的her2陰性腺癌，納武利尤單抗聯(lián)合化療作為一線姑息治療已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準用于臨床。

對于不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌、對一線姑息治療難治性或耐藥的患者，ATTRACTION 3試驗已對納武利尤單抗單藥治療進行了評估?？偵嫫讷@益有統(tǒng)計學意義，并且FDA和EMA已批準納武利尤單抗用于這一適應癥。

除了納武利尤單抗，許多其他檢查點抑制劑也是姑息治療患者的研究主題。最近，KEYNOTE-590 Ⅲ期試驗的結(jié)果已發(fā)表。在獲得結(jié)果后，FDA和EMA批準帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于CPS≥10分的晚期食管癌的一線治療。

根據(jù)Checkmate 577試驗的結(jié)果，納武利尤單抗已獲得FDA和EMA的批準，可用于新輔助放化療和根治性切除術(shù)后的食管癌患者。目前尚未有關(guān)于長期生存結(jié)局的報告，但根據(jù)初步結(jié)果，納武利尤單抗有可能成為許多國家標準治療的一部分。

CheckMate 577試驗未納入新輔助放化療后達到病理學完全緩解的患者，因此非轉(zhuǎn)移性患者不能接受免疫治療。

正在進行中的Ⅲ期試驗研究了在新輔助放化療和圍手術(shù)期化療的基礎上加用免疫治療。此外，針對治愈性患者的許多有趣的Ⅱ期試驗正在進行中。

當針對多個檢查點時，免疫檢查點抑制可能更有效。PD-1或PD-L1的雙重阻斷ánd CTLA-4被認為具有協(xié)同作用，有可能改善患者的結(jié)局。對于PD-L1低表達的腫瘤，雙重免疫治療可能具有優(yōu)勢。在胸膜間皮瘤的一線治療中，伊匹木單抗(阻斷CTLA-4)聯(lián)合納武利尤單抗(阻斷PD-1)最近顯示出3年總生存率的統(tǒng)計學顯著改善(Checkmate 743試驗)。相比之下，早期采用單藥免疫療法治療該病的研究結(jié)果令人失望。值得注意的是，聯(lián)合免疫治療的毒性遠遠超過單藥治療，導致近一半的患者發(fā)生了3級或4級不良事件(單藥治療組為17%)。

對于既往未經(jīng)治療的局部不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌患者，隨機Ⅲ期Checkmate 648試驗的結(jié)果已發(fā)表。納武利尤單抗+化療和納武利尤單抗+伊匹單抗一線治療PL-L1表達≥1%的食管鱗狀細胞癌近期獲得了臨床批準。

在食管癌中使用雙重免疫療法的幾項試驗正在進行中。除了聯(lián)合兩種免疫療法之外，一些聯(lián)合抗her2治療和免疫檢查點抑制劑的Ⅱ期研究也正在進行中。我們需要等待更長期隨訪的結(jié)果。

在一年一度食管癌宣傳月中，我們盤點了食管癌目前最主流的靶向和免疫療法，抗her2藥物和/或檢查點抑制劑的靶向治療在食管癌患者的II期和III期臨床試驗中已開始顯示出令人鼓舞的結(jié)果。對于可能治愈的her2患者，以及在更高級的情況下，許多臨床試驗正在研究化療、放療、(雙重)抗her2療法和(雙重)檢查點抑制劑的聯(lián)合治療。截至目前，納武利尤單抗是第一個被EMA批準用于新輔助治療后殘留食管癌患者輔助治療的免疫檢查點抑制劑。納武利尤單抗用于姑息治療的適應癥正在迅速擴大。帕博利珠單抗聯(lián)合化療已被批準用于CPS≥10的轉(zhuǎn)移性食管癌的一線治療。即將進行的試驗有望進一步擴大量身定制的治療方案?？紤]到這些治療具有毒性，并在費用方面對社會產(chǎn)生顯著影響，因此尋找更好的預測性生物標志物至關(guān)重要。