經(jīng)方加減治療小兒病毒性肺炎的研究

1. 讀經(jīng)典，勤臨床

我開(kāi)始研究小兒肺炎之后，首先就是從經(jīng)典著作當(dāng)中去尋求指導(dǎo)。

首先在《黃帝內(nèi)經(jīng)》當(dāng)中，我就認(rèn)真學(xué)習(xí)了一些跟小兒肺炎相關(guān)的論述。比方說(shuō)，《素問(wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》說(shuō)：“ru子中風(fēng)熱，喘鳴息肩者，脈何如？岐伯曰，喘鳴肩息者，脈實(shí)大也。緩則一，急則死。”

這里描述的癥狀，跟我們現(xiàn)在所見(jiàn)到的嬰幼兒呼吸道合胞病毒感染（RSV）的臨床表現(xiàn)很相似。那么這個(gè)論述當(dāng)中還提出了在這個(gè)情況下，如果小兒的脈象特別急促則愈后不良，那么也與我們臨床上所看到的小兒肺炎心衰吻合。

《素問(wèn)·標(biāo)本病傳論》說(shuō)：“肺病喘咳，三日而脅支滿痛，一日身重體痛，五日而脹，十日不已死?！蹦敲淳吞岢隽朔尾〈瘸跗谑且员碜C為主，三天以后癥狀就逐步典型。如果十天以上病情還沒(méi)有好轉(zhuǎn)，表示病情危重。

學(xué)習(xí)張仲景的《傷寒雜病論》，覺(jué)得他為我們小兒肺炎的辨證治療提供了思路與方法。比如在《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》中，他說(shuō)：“發(fā)汗后，不可更行桂枝湯。汗出而喘，無(wú)大熱者，可與麻黃杏仁甘草石膏湯方。”那就是說(shuō)太陽(yáng)中風(fēng)營(yíng)衛(wèi)不合證用桂枝湯治療以后，應(yīng)該是腠理開(kāi)，汗外泄，身熱降，本當(dāng)邪泄病解，但是患者非但病情未減，反而出現(xiàn)氣急喘息的癥狀，那就標(biāo)志邪熱入肺，應(yīng)該用麻黃杏仁甘草石膏湯來(lái)治療。

《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣》病篇說(shuō)：“肺癰喘不得臥，葶藶大棗瀉肺湯主之。”說(shuō)明葶藶大棗瀉肺湯的主治證候?yàn)榉螝廑杖鴼獯荒芷脚P。張仲景給我們提供了麻黃杏仁甘草石膏湯和葶藶大棗瀉肺湯，成為現(xiàn)在我們兒科學(xué)術(shù)界大家公認(rèn)的治療小兒肺炎的主要方劑。

2. 臨床研究

那么怎么樣去開(kāi)展中醫(yī)藥治療小兒肺炎的工作呢？我通過(guò)總結(jié)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)指出，小兒肺炎的病以風(fēng)溫邪毒襲肺為主，病位主要在肺臟，病之演變是圍繞熱、郁、痰、瘀的膠結(jié)與轉(zhuǎn)化。初期以肺氣為外邪所郁而失宣為主，中期肺氣為痰熱所閉而致宣肅失司。因此小兒肺炎的基本治法應(yīng)該是開(kāi)肺、化痰、解毒、活血。

在這樣的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，我在1997年研制了江蘇省中醫(yī)院的院內(nèi)制劑清肺口服液，拿它作為治療小兒肺炎最常見(jiàn)的證候痰熱閉肺證的中成藥。這個(gè)方劑就是在張仲景的麻黃杏仁甘草石膏湯和葶藶大棗瀉肺湯合方的基礎(chǔ)上加減變化而成的。

清肺口服液在江蘇省中醫(yī)院應(yīng)用已經(jīng)25年，每年使用20多萬(wàn)瓶，成為江蘇省中醫(yī)院的明星制劑之一。

我研制了清肺口服液以后，1997年就開(kāi)始做了江蘇省發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目，“清肺口服液治療小兒病毒性肺炎的臨床及機(jī)理研究”，由南京中學(xué)大學(xué)附屬醫(yī)院、常州市中醫(yī)院、鹽城市中醫(yī)院三中心共同完成了147例小兒病毒性肺炎的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

清肺口服液試驗(yàn)組與利巴韋林注射液對(duì)照組相比，全有效率大概高16個(gè)百分點(diǎn)，說(shuō)明清肺口服液的療效是顯著優(yōu)于利巴韋林注射液。

在這樣的工作基礎(chǔ)上，2002年我就申報(bào)獲得了“十五”國(guó)家科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目“小兒肺炎中醫(yī)證治規(guī)律研究”，這樣一個(gè)國(guó)家級(jí)重大科研項(xiàng)目。

我首先對(duì)參與研究的480名住院的肺炎患兒進(jìn)行了綜合性分析，結(jié)果說(shuō)明在小兒肺炎當(dāng)中以痰熱閉肺證最為多見(jiàn)，大概占75%；其次是風(fēng)熱郁肺證，大概占16.25%。風(fēng)寒郁肺證、陰虛肺熱證和肺脾氣虛證等都相對(duì)較少。

作為國(guó)家科技攻關(guān)項(xiàng)目，要求不但要明確中醫(yī)的癥候?qū)W，而且要明確病毒病原學(xué)診斷。我的研究結(jié)果表明，不同的證候所產(chǎn)生的呼吸道病毒比例是有所區(qū)別的，但是這一個(gè)差別經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理并沒(méi)有顯著性的差異。

從小兒病毒性肺炎的發(fā)病病原體來(lái)說(shuō)，呼吸道病毒的分類(lèi)表明，呼吸道合胞病毒占的比例最高，大概是27.2%；其次是流感病毒A，占21.6%；其余的幾種病毒占的比例就相對(duì)較少。

這一個(gè)國(guó)家科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目，我們完成了360例小兒病毒性肺炎的分層區(qū)組隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，就是剛才說(shuō)的總共480例當(dāng)中的小兒病毒性肺炎的痰熱閉肺證75%，拿它用清肺口服液煙和利巴韋林注射液做對(duì)照，做了進(jìn)一步的臨床研究。

清肺口服液實(shí)驗(yàn)組痊愈顯效率仍然比利馬韋林注射液對(duì)照組大概高16個(gè)百分點(diǎn)。證實(shí)清肺口服液的療效確實(shí)是優(yōu)于利巴韋林注射液，而且沒(méi)有明顯的毒副作用。

這是兩組符合方案集和全分析集療效比較的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，P值都是小于0.0002的，有顯著性差異。

完成了這一項(xiàng)“十五”國(guó)家科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，我又申請(qǐng)獲得了第二個(gè)在我們國(guó)家科技攻關(guān)項(xiàng)目“中醫(yī)藥治療病毒性肺炎療效評(píng)價(jià)方法研究”，組織了各地中醫(yī)兒科力量比較強(qiáng)的5個(gè)中心，南京中學(xué)大學(xué)附屬醫(yī)院，天津中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，廣東省中醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院共同參與。

這個(gè)項(xiàng)目我們采用了上市的中成藥，北京中醫(yī)藥大學(xué)藥廠生產(chǎn)的清開(kāi)靈注射液和北京同仁堂制藥廠生產(chǎn)的兒童清肺口服液。我們可以看到，北京同仁堂制藥廠生產(chǎn)的兒童清肺口服液也是麻黃杏仁甘草石膏湯和葶藶大棗瀉肺湯的基礎(chǔ)上加減變化而來(lái)的。我們拿利巴韋林注射液靜脈滴注和復(fù)方愈創(chuàng)木酚磺酸鉀口服液口服，來(lái)與中成藥對(duì)照組做對(duì)照，治療小兒呼吸道合胞病毒肺炎的痰熱閉肺證。中成藥試驗(yàn)組的療效也是顯著地優(yōu)于西藥對(duì)照組。

這是符合方案集的一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，P值也是小于0.0001，取得了比較理想的結(jié)果，證實(shí)了中成藥實(shí)驗(yàn)組的顯著療效。

而且在這一項(xiàng)研究當(dāng)中，我們發(fā)現(xiàn)不僅僅是總療效中藥組高于西藥組，而且在主癥：發(fā)熱、咳嗽、痰壅、肺部聽(tīng)診、X線全胸片等的療效與起效時(shí)間方面，試驗(yàn)組也都優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。還有次癥：面色異常、精神異常、食欲異常、汗出異常、舌象異常等方面，試驗(yàn)組療效也是顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。當(dāng)然也有幾項(xiàng)指標(biāo)在兩組之間沒(méi)有顯著性差異，我們都客觀地做了報(bào)告。

在這項(xiàng)研究當(dāng)中還發(fā)現(xiàn)，清肺口服液臨床使用對(duì)心肝腎功能、血液系統(tǒng)等都沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)，也沒(méi)有見(jiàn)到臨床不良事件，說(shuō)明安全性評(píng)價(jià)是良好的。

我們同時(shí)還做了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果分析結(jié)果，中醫(yī)藥試驗(yàn)方案治療小兒呼吸道合胞病毒肺炎的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)顯著優(yōu)于西藥的對(duì)照方案。說(shuō)明我們中成藥實(shí)驗(yàn)組跟西藥組相比，在有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性這三方面都取得了良好的結(jié)果。

3. 學(xué)術(shù)研究

在臨床研究的基礎(chǔ)上，我們還做了一系列的學(xué)術(shù)研究，完成了四項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，包括“基于代謝組學(xué)的小兒病毒性肺炎證候?qū)W生物標(biāo)記物研究”，建立了基于代謝組學(xué)的病毒性肺炎中醫(yī)證候特征譜庫(kù)，為小兒病毒性肺炎的中醫(yī)證候客觀化做了一項(xiàng)重要的基礎(chǔ)性工作。

另外的三項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金是做了清肺口服液和與此相似的金欣口服液對(duì)其療效進(jìn)行研究。表明了我們以麻黃杏仁甘草石膏湯和葶藶大棗瀉肺湯加減形成的中成藥制劑，它的主要作用機(jī)制在于抑制病毒與細(xì)胞的膜融合環(huán)節(jié)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及組織細(xì)胞功能等方面。

這些研究成果都發(fā)表了一系列的高質(zhì)量的研究論文。我們發(fā)表了關(guān)于小兒肺炎的學(xué)術(shù)論文，統(tǒng)計(jì)20多年中發(fā)表了一百九十幾篇，其中包括SCI論文20篇，在國(guó)內(nèi)外得到廣泛的傳播。

在大量臨床研究的基礎(chǔ)上，我們還完成了國(guó)家中醫(yī)藥管理局的“中醫(yī)兒科常見(jiàn)病診療指南·肺炎喘嗽”的編制任務(wù)，在2012年作為行業(yè)指南發(fā)布實(shí)施。又完成了“中藥新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)建設(shè)”（科技部重大項(xiàng)目的子課題），發(fā)布了“小兒病毒性肺炎的中醫(yī)診療指南”。

我們的研究成果獲得了一系列的科研獎(jiǎng)勵(lì)，也就是說(shuō)獲得了政府主管部門(mén)和多個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)體的肯定。

在此我還要提出的，我們組的研究主要是呼吸道合胞病毒、新病毒，流感病毒、副流感病毒這樣一些病毒。而對(duì)于最近兩年多來(lái)，在全球流行的新型冠狀病毒肺炎也是病毒性肺炎，吳以嶺院士研制了連花清瘟膠囊，為中醫(yī)藥治療新冠肺炎提供了可靠的證據(jù)鏈。它也是麻黃杏仁甘草石膏湯加上了連翹、金銀花、綿馬貫眾等等這一些藥組成的。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，體內(nèi)、體外適應(yīng)以及武漢疫區(qū)的系列臨床研究，表明連花清瘟膠囊治療新冠肺炎有明顯提高發(fā)熱、乏力、咳嗽癥狀消失率，提高臨床治愈率，縮短疾病持續(xù)時(shí)間，降低轉(zhuǎn)重癥比例等一系列效果。