自2013年非布司他在我國上市以來，廣受患者朋友們的好評(píng)，臨床風(fēng)濕免疫科醫(yī)生在診治痛風(fēng)時(shí)，也大多會(huì)首選非布司他。現(xiàn)在非布司他進(jìn)入醫(yī)保目錄，價(jià)格也隨之降低，痛風(fēng)患者更是對(duì)這種藥物趨之若鶩。

非布司他在我國是一線降尿酸藥物

在我國的相關(guān)痛風(fēng)診療指南中，非布司他也是作為一線降尿酸藥物。

• 《高尿酸血癥/痛風(fēng)患者實(shí)踐指南》推薦“慢性腎臟病3期以上合并痛風(fēng)患者優(yōu)選如別嘌醇或非布司他等黃嘌呤氧化酶抑制劑”。
• 《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》推薦“別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風(fēng)患者降尿酸治療的一線用藥”。
• 《痛風(fēng)及高尿酸血癥基層診療指南（2019年）》推薦基層降尿酸藥物：“抑制尿酸合成藥物的代表藥物為別嘌醇和非布司他?！?/li>

那么，非布司他作為抑制尿酸合成的藥物，誠然對(duì)于痛風(fēng)患者有良好的降尿酸作用。但是另外一個(gè)方面，是不是高尿酸血癥及痛風(fēng)患者都適用于非布司他呢？其實(shí)也并非如此，今天老劉就從十個(gè)方面來談?wù)劮遣妓舅暮侠碛盟帯?/p>

非布司他目前大多為40mg的小綠片

建議一：無癥狀高尿酸血癥患者不宜使用非布司他降尿酸

在非布司他的藥品包裝及藥品說明書上，我們可以清晰見到其適應(yīng)癥為：“適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥?！崩蟿⒃诔啥嘉鞑客达L(fēng)風(fēng)濕醫(yī)院門診中也經(jīng)常遇到無癥狀高尿酸血癥患者詢問是否可以使用非布司他降尿酸，對(duì)此我的答案是不要輕易使用。這是由于非布司他初始使用可以讓體內(nèi)尿酸水平快速下降，體內(nèi)尿酸水平下降太快也同樣會(huì)導(dǎo)致急性痛風(fēng)發(fā)作。讓原本沒有癥狀的高尿酸血癥患者出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作，這難免會(huì)得不償失。所以無癥狀高尿酸血癥患者無論尿酸值是否高于540μmol/L，都不要輕易使用非布司他降尿酸，而是要通過“多喝水、管住嘴、邁開腿、減減肥、少受累”的生活調(diào)理方式逐步將尿酸降下去。

非布司他治療后SUA水平的變化

建議二：尿酸排泄障礙型痛風(fēng)患者不宜使用非布司他降尿酸

痛風(fēng)患者根據(jù)血尿酸和尿尿酸檢測(cè)情況，可以測(cè)定屬于尿酸生成過多、尿酸排泄障礙或混合型。根據(jù)不同的類型臨床用藥不同，尿酸排泄障礙型患者一般使用抑制腎近端小管尿酸鹽陰離子交換器減少尿酸重吸收的苯溴馬?。荒蛩嵘稍龆嘈突颊咭话闶褂靡种泣S嘌呤氧化酶來減少尿酸生成的別嘌醇或非布司他。尿酸合成增多的痛風(fēng)患者不宜用苯溴馬隆，同理尿酸排泄障礙的痛風(fēng)患者也不宜用非布司他。因?yàn)椴粚?duì)癥，所以用藥需謹(jǐn)慎。當(dāng)然，如果屬于有腎結(jié)石高危風(fēng)險(xiǎn)者、中度或嚴(yán)重腎功能不全的尿酸排泄障礙型痛風(fēng)患者，在不能使用苯溴馬隆的情況下，可以根據(jù)情況合理使用非布司他。

痛風(fēng)間歇期常用降尿酸藥物

建議三：服用非布司他初期需要使用預(yù)防出現(xiàn)溶晶痛的藥物

尿酸生成增多型痛風(fēng)患者，在初始使用非布司他降尿酸時(shí)，尿酸下降會(huì)比較快，主要是因?yàn)槠淠芡ㄟ^非競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制與黃嘌呤氧化酶結(jié)合，抑制還原型黃嘌呤氧化酶和氧化型黃嘌呤氧化酶兩種黃嘌呤氧化酶，因此較小劑量就能發(fā)揮強(qiáng)大的黃嘌呤氧化酶抑制作用。通常初始每天1次用藥，起始劑量20~40mg。但由于其作用強(qiáng)大，所以即使初始小劑量使用非布司他也可能導(dǎo)致出現(xiàn)溶晶痛的情況出現(xiàn)。溶晶痛一般在血尿酸水平驟然下降時(shí)發(fā)生，疼痛程度相對(duì)較輕。所以初始使用非布司他降尿酸治療前兩周，就要開始服用小劑量抗炎止痛藥物，常用藥物為每天0.5mg~1mg的秋水仙堿或小劑量非甾體抗炎藥。預(yù)防治療持續(xù)時(shí)間根據(jù)病情不同而不同，一般預(yù)防治療需要3~6個(gè)月，以求最大限度減少溶晶痛的急性發(fā)作。

非布司他藥理作用

建議四：合并心血管疾病患者需要慎重使用非布司他降尿酸

在《美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)管理指南（2020）》中，非布司他從降尿酸用藥選擇的“一線隊(duì)伍”中被踢出來，僅保留了別嘌醇一線用藥的地位?！队鴩倚l(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所痛風(fēng)的診斷和管理指南》提出：“對(duì)于患有主要心血管疾病的痛風(fēng)患者，如既往有心肌梗死、卒中或不穩(wěn)定型心絞痛，一線治療建議選用別嘌醇?！边@主要是因?yàn)榉遣妓舅麧撛诘男难茱L(fēng)險(xiǎn)。雖然非布司他的心血管不良反應(yīng)在痛風(fēng)醫(yī)學(xué)界并沒有定論，但是老劉提醒大家合并有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、心動(dòng)過緩、腦梗阻或進(jìn)行過心腦血管手術(shù)的痛風(fēng)患者需要謹(jǐn)慎使用非布司他，這是從用藥安全方面考慮；如果合并有心腦血管疾病的患者尤其老年人使用了非布司他，也需要密切關(guān)注病情及合并癥情況，一旦出現(xiàn)不適就需要立即停藥或就醫(yī)。

非布司他增加痛風(fēng)患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)

建議五：使用非布司他降尿酸也并非完全安全無不良反應(yīng)

非布司他也是化學(xué)藥物，化學(xué)藥物都會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。雖然非布司他相比別嘌醇而言優(yōu)勢(shì)明顯，比如說輕中度腎功能不全患者使用非布司他無需調(diào)整劑量，對(duì)別嘌醇超敏反應(yīng)患者對(duì)非布司他耐受性良好，非布司他不會(huì)像別嘌醇一樣干擾嘧啶和嘌呤的合成等。但是非布司他同樣有不良反應(yīng)，相比別嘌醇來說不良反應(yīng)較小。除了前面我說的心血管風(fēng)險(xiǎn)外，非布司他常見的不良反應(yīng)包括皮疹或超敏反應(yīng)綜合征、橫紋肌溶解癥、水腫、疲勞、惡心、腎小管間質(zhì)性腎炎等。一旦出現(xiàn)這些不良反應(yīng)，需要在主診醫(yī)生的指導(dǎo)下減藥或停藥，待不良反應(yīng)病情確定或不良反應(yīng)恢復(fù)正常后再考慮用藥。

別嘌醇、非布司他與超敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

建議六：痛風(fēng)患者使用非布司他過程中需密切監(jiān)測(cè)肝腎功能

非布司他的藥動(dòng)學(xué)主要是口服后在腸道吸收，在血中與血漿蛋白融合，主要在肝臟分解代謝，并經(jīng)過腎臟和腸道排泄，屬于雙通道排泄藥物。因?yàn)榉遣妓舅麑儆陔p通道排泄藥物，所以在輕中度腎功能不全痛風(fēng)患者中使用率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于別嘌醇和苯溴馬隆。但是也正是由于非布司他在肝臟代謝，所以有3.5%左右的痛風(fēng)患者服用后轉(zhuǎn)氨酶升高或出現(xiàn)肝功能損害。因此在使用非布司他時(shí)需要定期檢測(cè)總膽紅素、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等相關(guān)肝功能指標(biāo)。一旦發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或總膽紅素大于正常上限，那么就需要暫時(shí)停藥，由醫(yī)生根據(jù)身體恢復(fù)情況來決定是否繼續(xù)使用或換藥。

非布司他對(duì)肝功能的影響

建議七：兒童和妊娠及哺乳期婦女不推薦使用非布司他降尿酸

基于對(duì)藥物安全的考慮，目前醫(yī)學(xué)上并沒有針對(duì)未成年人、妊娠期婦女、哺乳期婦女等痛風(fēng)患者的降尿酸治療藥物。有部分這些群體的痛風(fēng)患者會(huì)將成人的藥物減量服用，但這樣做是不對(duì)的。因?yàn)榉遣妓舅緛砭陀邢嚓P(guān)的不良反應(yīng)，如果對(duì)孩子使用，可以對(duì)孩子的生長發(fā)育有一定的影響，因?yàn)閮和达L(fēng)患者盡量從生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣等方面重塑從而降尿酸；如果對(duì)妊娠期婦女使用非布司他，可能造成新生兒死亡率增加或出現(xiàn)巨大兒、或出現(xiàn)嬰兒體重降低等情況；而哺乳期婦女服用非布司他，藥物可能會(huì)通過乳汁分泌對(duì)新生兒產(chǎn)生影響，出現(xiàn)低尿酸血癥等情況。同時(shí)，備孕期的男子如果備孕要停用非布司他，建議根據(jù)使用藥物的時(shí)間長短，停藥至少3個(gè)月以上，一般180天為宜，以免藥物未在身體內(nèi)完全代謝影響備孕。

痛風(fēng)治療備孕期間停藥

建議八：非布司他降尿酸初始從小劑量開始血尿酸不達(dá)標(biāo)才加量

使用降尿酸藥物時(shí)，如果沒有進(jìn)行預(yù)防“溶晶痛”的藥物進(jìn)行預(yù)防性治療，那么血尿酸水平的改變就會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)尤其是已發(fā)作痛風(fēng)的關(guān)節(jié)處組織沉積的尿酸鹽結(jié)晶被動(dòng)員出來，導(dǎo)致溶晶痛的出現(xiàn)；即使已經(jīng)預(yù)防用藥后出現(xiàn)溶晶痛的情況也在25%左右。所以使用非布司他降尿酸之初，不僅為了避免溶晶痛，也為了早期能發(fā)現(xiàn)藥物副作用，建議初始非布司他為20mg/d，14天后檢測(cè)血尿酸，如果達(dá)標(biāo)則維持該劑量；如果血尿酸不達(dá)標(biāo)，則可加量至40mg，再過14天后檢測(cè)血尿酸。一般建議非布司他的常用劑量是80mg，最大不能超過120mg。當(dāng)然，相比其它藥物而言，胃酸和食物對(duì)非布司他降尿酸作用不產(chǎn)生影響，所以使用非布司他在一天的任何時(shí)候都可以。

臨床使用非布司他的劑量推薦

建議九：在使用非布司他要注意避開與其他藥物的藥物相互作用

非布司他與茶堿聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)榉遣妓舅麜?huì)改變茶堿在人體內(nèi)的代謝；非布司他與硫唑嘌呤、6-硫嘌呤存在配伍禁忌，非布司他對(duì)于黃嘌呤氧化酶的抑制會(huì)導(dǎo)致這類藥物血藥濃度升高，可能存在潛在的中毒風(fēng)險(xiǎn)；非布司他不能與別嘌醇聯(lián)合使用，會(huì)增加出現(xiàn)重癥多形紅斑、大皰性表皮壞死松解、剝落性皮炎等超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)增加藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。非布司他與秋水仙堿、依托考昔、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氯沙坦以及苯溴馬隆、碳酸氫鈉聯(lián)合使用，沒有出現(xiàn)顯著臨床意義的相互作用。在此特別要提出的是，非布司他與苯溴馬隆聯(lián)用，適用于單一藥物降尿酸無效或痛風(fēng)發(fā)作頻繁及有痛風(fēng)石的患者，患者請(qǐng)勿初始降尿酸便采用兩種藥物聯(lián)用；非布司他與碳酸氫鈉聯(lián)用，適用于尿酸pH值小于6.0的痛風(fēng)患者。

降尿酸藥物的作用原理

建議十：使用非布司他降尿酸后停藥需要血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)一定時(shí)間

雖然指南推薦痛風(fēng)患者像高血壓、糖尿病患者一樣終身服藥，但是對(duì)于非布司他的服用，不少痛風(fēng)患者還是希望能及早停藥。那么使用非布司他時(shí)該如何停藥呢？老劉認(rèn)為，首先您要確定您已經(jīng)擁有了健康的生活習(xí)慣及飲食習(xí)慣，在生活上不會(huì)出現(xiàn)食物嘌呤攝入過多、運(yùn)動(dòng)過度等導(dǎo)致內(nèi)源性尿酸增多的情況；其次您已經(jīng)規(guī)律降尿酸達(dá)到達(dá)標(biāo)水平并且保持達(dá)標(biāo)水平1年以上；再次痛風(fēng)石患者需要檢查發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石溶解或關(guān)節(jié)處尿酸鹽結(jié)晶已經(jīng)消除。這樣在醫(yī)生的指導(dǎo)下，首先是逐步減藥量，當(dāng)維持10mg/d非布司他半年以后，可以考慮停藥，但需要保持良好的生活調(diào)理并堅(jiān)持。需要強(qiáng)調(diào)的是，使用非布司他后，立即停藥會(huì)造成尿酸值突然升高或出現(xiàn)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，所以逐步減停藥。

使用非布司他減停藥指征

總而言之，對(duì)于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的痛風(fēng)患者，在急性痛風(fēng)期如果之前沒有發(fā)作過痛風(fēng)，那么請(qǐng)及時(shí)消炎止痛等痛風(fēng)發(fā)作過后1~2周再用藥降尿酸；如果確定您是尿酸生成增多型痛風(fēng)患者，可以在醫(yī)生指導(dǎo)下使用別嘌醇或非布司他；非布司他不是“神藥”，降尿酸依靠的不僅是藥物還有自己的堅(jiān)持。