肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin Induced thrombocytopenia，HIT)是在應(yīng)用肝素類藥物過程中出現(xiàn)的、由抗體介導(dǎo)的肝素不良反應(yīng)，臨床上以血小板計(jì)數(shù)降低為主要表現(xiàn)，但出血風(fēng)險(xiǎn)低，反而會(huì)出現(xiàn)靜脈、動(dòng)脈血栓形成，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡，其中以普通肝素(UFH)誘發(fā)的HIT多見，少數(shù)為低分子肝素(LMWH)。發(fā)病率約為0.1％-5.0％。HIT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與肝素類藥物的類型（普通肝素是低分子肝素的5-10倍）、肝素暴露時(shí)間（≥6天）、暴露方式(靜脈＞皮下使用、體外循環(huán)和各種體外裝置、肝素沖管或封管等)、劑量及治療策略、患者人群（40歲以下及新生兒罕見）、全身性炎癥、創(chuàng)傷程度以及性別（女性為男性患者2倍）等有關(guān)(表1)。此外，牛源性肝素高于豬源性肝素，治療劑量可能高于預(yù)防劑量，外科患者高于內(nèi)科患者，其中心外科手術(shù)和骨科大手術(shù)患者應(yīng)用UFH時(shí)HIT風(fēng)險(xiǎn)(1％-5％)高于內(nèi)科和產(chǎn)科患者(0.1％-1％)，嚴(yán)重創(chuàng)傷接受外科大手術(shù)治療患者HIT風(fēng)險(xiǎn)高于其他患者。

分型

HIT分為I型和Ⅱ型，兩種類型在形成機(jī)制、發(fā)生時(shí)間、臨床處理和結(jié)局等方面均顯著不同。HIT I型為良性過程，非免疫介導(dǎo)的肝素相關(guān)的血小板減少癥，機(jī)制可能為肝素與血小板的直接結(jié)合導(dǎo)致了血小板的輕度聚集，發(fā)生率為10％-20％，通常發(fā)生在使用肝素后的1-2d，血小板計(jì)數(shù)可輕度降低，一般不低于100×109／L，不會(huì)導(dǎo)致血栓或出血事件，不需要中斷肝素治療，無特殊處理，可自行恢復(fù)，但應(yīng)注意與其他類型血小板減少癥相鑒別。HIT II型為免疫相關(guān)性，臨床多樣，預(yù)后差，其主要特征是血小板計(jì)數(shù)顯著降低、伴／不伴有嚴(yán)重血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，其中血栓形成及栓塞并發(fā)癥是導(dǎo)致HIT患者死亡和病殘的主要原因，盡管現(xiàn)有治療已經(jīng)明顯改善了臨床結(jié)局，但因HIT導(dǎo)致患者截肢及死亡的比例仍高達(dá)20％～30％。

病理生理機(jī)制

血小板第4因子(platelet factor 4，PF4)由巨核細(xì)胞合成，儲(chǔ)存在血小板α顆粒內(nèi)的帶正電荷的蛋白質(zhì)，是天然的肝素（帶負(fù)電荷）滅活劑，肝素和PF4本身都不是抗原，但PF4與肝素分子1：1結(jié)合形成PF4-肝素復(fù)合物(PF4-H)后發(fā)生構(gòu)象改變，暴露出新的抗原表位，被B淋巴細(xì)胞識(shí)別，刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答，5-14天（B淋巴細(xì)胞成熟需要時(shí)間）后釋放抗PF4-H抗體(即HIT抗體，HIT-Ab)。HIT抗體主要類型是IgG，循環(huán)血液中存留的時(shí)間為50-90d，一般不超過100d。

IgG型HIT抗體與PF4-H結(jié)合形成大分子復(fù)合物IgG-PF4-H，當(dāng)其血漿濃度顯著增高時(shí)，能大量結(jié)合在血小板表面特異性IgG抗體的受體(Fcγ RⅡa)上，引起血小板持續(xù)活化，活化的血小板釋放富含促凝物質(zhì)的微粒，促凝物質(zhì)激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生大量凝血酶，導(dǎo)致出現(xiàn)高凝狀態(tài)。血小板栓子可通過HIT抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素-PF4復(fù)合物結(jié)合，固定于血管壁形成附壁栓子，并激活損傷內(nèi)皮細(xì)胞。另一方面，IgG-PF4-H還可通過FcγR I受體結(jié)合并刺激單核細(xì)胞釋放組織因子，激活凝血途徑，使凝血酶大量生成，最終形成纖維蛋白血栓。除血漿中的HIT抗體外，患者自身合并高凝狀態(tài)、血管損傷或血流動(dòng)力學(xué)異常、FcγR基因多態(tài)性等，也是導(dǎo)致血栓形成的重要因素。HIT患者血小板計(jì)數(shù)降低的原因包括抗體結(jié)合的血小板被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，以及在血栓形成過程中被消耗、活化的血小板在釋放微粒后血小板分解，但凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白血栓形成是HIT的主要病理生理變化。

臨床表現(xiàn)

HIT以血小板計(jì)數(shù)減低，伴血栓形成(HITT)或不伴血栓形成(孤立HIT)為主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)急性全身反應(yīng)，HIT相關(guān)出血少見。

一、血小板減少

血小板計(jì)數(shù)減低是HIT患者最主要的臨床表現(xiàn)，常見的變化特征是血小板計(jì)數(shù)下降至其基線值的50％以上(見于90％的HIT患者)，降低30％-50％的比例不到10％，且最低血小板計(jì)數(shù)一般≥20×109／L(最低值平均為55×109／L)，極少＜20×109／L，注意基線血小板計(jì)數(shù)較高的患者，即便血小板下降50％以上仍可在正常范圍。

按照血小板計(jì)數(shù)下降的時(shí)間順序可分為三種類型：

(1)經(jīng)典型HIT(60％)，血小板計(jì)數(shù)明顯降低發(fā)生于肝素給藥后的5-14 d(B淋巴細(xì)胞成熟產(chǎn)生抗體時(shí)間，肝素給藥的首日定為0d)；

(2)速發(fā)型HIT(30％)，患者血小板計(jì)數(shù)在接觸肝素后24 h內(nèi)(最早數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi))迅速降低，此類患者多于過去的100 d內(nèi)(特別是30 d內(nèi))曾經(jīng)使用肝素類藥物，且血液中仍存在HIT抗體或體內(nèi)尚存帶有記憶功能的淋巴母細(xì)胞，再次接觸肝素類藥物時(shí)迅速引發(fā)免疫反應(yīng)；

(3)遲發(fā)型HIT(10％)，患者血小板數(shù)量明顯減低發(fā)生于停用肝素后3周之內(nèi)，可能與患者循環(huán)血液中持續(xù)存在高濃度HIT抗體有關(guān)，在停用肝素后這些HIT抗體仍可激活血小板，通常在出院后數(shù)日到數(shù)周出現(xiàn)血栓栓塞表現(xiàn)，此型患者如未能及時(shí)診斷，病死率較高。

已經(jīng)確診HIT患者，血小板計(jì)數(shù)下降伴HIT抗體陽性為急性HIT；如果血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，HIT抗體仍為陽性，為亞急性HIT。

二、血栓形成

未接受非肝素類藥物替代抗凝治療的HIT患者，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)很高( 17％-55％)。HIT患者在靜脈、動(dòng)脈均可發(fā)生血栓，發(fā)生比例約為4:1。臨床多見下肢深靜脈血栓形成(DVT，)致死性血栓多為肺栓塞，嚴(yán)重DVT還可導(dǎo)致靜脈性肢體壞疽，其他臟器及皮下淺表靜脈亦可發(fā)生血栓。有2％-3％的HIT患者發(fā)生單側(cè)腎上腺靜脈血栓形成，表現(xiàn)為腎上腺出血相關(guān)的腰腹部和胸部疼痛，如患者發(fā)生雙側(cè)腎上腺出血性壞死，可引起急或慢性腎上腺功能衰竭。HIT可導(dǎo)致全身多處動(dòng)靜脈血管發(fā)生血栓栓塞（腸系膜靜脈栓塞引起缺血性腸病、腦血栓、心肌梗死、周圍動(dòng)脈閉塞）；在心外科手術(shù)患者中，HIT還可引發(fā)心腔內(nèi)血栓形成。需注意血小板減少和血栓栓塞的時(shí)間并不完全同步，少數(shù)患者血栓栓塞事件發(fā)生早于血小板計(jì)數(shù)減低(20％-25％)，使用肝素患者，一旦出現(xiàn)血栓栓塞的臨床表現(xiàn)，應(yīng)盡早檢查血小板數(shù)量。約65％的HIT患者停肝素1周后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到正常范圍，但在診斷HIT后的4-6周以內(nèi)都存在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

三、急性全身反應(yīng)

少數(shù)患者在靜脈注射肝素30 min后出現(xiàn)急性全身反應(yīng)，表現(xiàn)為肌肉僵直、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、大汗、呼吸困難、心動(dòng)過速或血壓升高等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心臟、呼吸驟停。特殊情況下，可并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，造成纖維蛋白原大量消耗和下降。此外，個(gè)別患者在使用肝素后發(fā)生注射點(diǎn)皮膚壞死，甚至出現(xiàn)全身性過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低血壓和喉頭水腫等臨床表現(xiàn)。

四、出血

HIT導(dǎo)致的自發(fā)性出血少見。

診斷

HIT的診斷首先基于病史及臨床表現(xiàn)，如既往或正在使用肝素、血小板計(jì)數(shù)明顯下降，伴或不伴血栓栓塞并發(fā)癥。目前，國(guó)際上對(duì)于HIT的主流診斷思路是，在4T’S評(píng)分和血小板數(shù)量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)上，聯(lián)合HIT抗體檢測(cè)和(或)血小板功能試驗(yàn)進(jìn)行排除診斷和確診。

一、4T’S評(píng)分

4TS評(píng)分(4T’s HIT Score)是由血小板減少的數(shù)量特征(thrombocytopenia)、血小板減少的時(shí)間特征(timing of onset)、血栓形成類型(thrombosis)，以及是否存在其他導(dǎo)致血小板減少的原因(other cause of thrombocytopenia)四個(gè)要素構(gòu)成，操作簡(jiǎn)單，但后2項(xiàng)為主觀判斷，易有偏差，每個(gè)因素分別給予賦分（0-2分），四項(xiàng)評(píng)分相加，根據(jù)得分多少確定HIT的臨床可能性：1-3分為低風(fēng)險(xiǎn)、4-5分為中度風(fēng)險(xiǎn)和6-8分為高度臨床可能性(表2)。         

建議疑似HIT患者首先使用4T’S評(píng)分進(jìn)行臨床危險(xiǎn)度分層，為排除診斷和早期臨床干預(yù)提供初步依據(jù)。循證證據(jù)表明，4Ts評(píng)分診斷HIT的敏感性較高，具有較高的陰性預(yù)測(cè)值，低度臨床可能性患者（≤3分）可以排除HIT，不需進(jìn)一步行HIT抗體檢測(cè)和連續(xù)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，繼續(xù)給予肝素治療；對(duì)于4Ts評(píng)分為中、高度臨床可能性患者（≥4分），推薦檢測(cè)HIT抗體，并持續(xù)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，必要時(shí)給予替代性抗凝治療。需注意：(1)4T’S評(píng)分診斷的特異性不足，單純依賴4Ts評(píng)分假陽性率高，易造成過度診斷；(2)4T’s評(píng)分對(duì)心臟外科手術(shù)患者評(píng)估不夠準(zhǔn)確；(3)4T’S評(píng)分應(yīng)與抗體檢測(cè)和血小板功能評(píng)價(jià)聯(lián)合用于確定診斷；(4)4TS評(píng)分可能是動(dòng)態(tài)變化的；（5）該評(píng)分系統(tǒng)不適用于重癥患者，重癥患者疑似 HIT，直接篩查抗體，無需進(jìn)行評(píng)分。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查

HIT的實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括血小板計(jì)數(shù)，血小板功能分析試驗(yàn)和HIT抗體檢測(cè)。功能試驗(yàn)多采用疑似患者的血漿誘導(dǎo)正常血小板發(fā)生功能改變以識(shí)別HIT，包括5羥色胺釋放試驗(yàn)、肝素誘導(dǎo)的血小板活化試驗(yàn)等。目前國(guó)內(nèi)有商品化試劑的試驗(yàn)方法主要是基于免疫比濁、酶聯(lián)免疫測(cè)定或化學(xué)發(fā)光技術(shù)的HIT抗體檢測(cè)方法。

(一)血小板計(jì)數(shù)

血小板計(jì)數(shù)減少是識(shí)別疑似HIT患者重要的標(biāo)志事件，多數(shù)情況下醫(yī)生是基于血小板計(jì)數(shù)減少考慮HIT可能性的，因此所有接受肝素治療的患者在用藥前都應(yīng)常規(guī)檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，在肝素應(yīng)用過程中，應(yīng)復(fù)查血常規(guī)，及時(shí)觀察血紅蛋白含量(評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn))和血小板數(shù)量(評(píng)估HIT風(fēng)險(xiǎn))的變化。

患者接受肝素治療后，結(jié)合可能患HIT危險(xiǎn)程度制定血小板計(jì)數(shù)的監(jiān)測(cè)頻率。對(duì)于接受肝素治療預(yù)測(cè)其HIT風(fēng)險(xiǎn)>1.0％的患者(如靜脈持續(xù)普通肝素治療、心臟外科手術(shù)使用大劑量肝素、骨科手術(shù)患者等)，國(guó)外指南建議在用藥4-14 d內(nèi)，至少每隔2-3 d進(jìn)行血小板數(shù)量監(jiān)測(cè)；如已發(fā)現(xiàn)血小板下降，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)密度至1-2次／d。對(duì)預(yù)測(cè)其HIT風(fēng)險(xiǎn)0.5-1.0％的患者(如血液透析患者使用肝素抗凝、使用普通肝素預(yù)防血栓等)，建議使用肝素后第4天起每3天監(jiān)測(cè)；患HIT風(fēng)險(xiǎn)＜0.5%（使用低分子肝素）時(shí)，在使用肝素后5-14天，至少?gòu)?fù)查1次血小板。當(dāng)患者接受肝素治療后第3天起，血小板出現(xiàn)不明原因持續(xù)下降或者持續(xù)升高期間突然出現(xiàn)下降且下降幅度＞30%時(shí)，需警惕HIT發(fā)生。對(duì)于靜脈推注肝素后發(fā)生急性全身反應(yīng)(如發(fā)熱、寒戰(zhàn))和循環(huán)、呼吸系統(tǒng)癥狀(如高血壓、心動(dòng)過速、呼吸困難、胸痛或心跳驟停)的患者，強(qiáng)烈提示急性HIT風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)立即開始血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)。對(duì)于正在接受肝素治療或此前2周內(nèi)曾經(jīng)接受肝素治療的患者，當(dāng)血小板數(shù)量降低至基線值的50％或更低時(shí)應(yīng)屬于疑似HIT患者；對(duì)于心臟外科手術(shù)后患者，基線血小板數(shù)量應(yīng)以術(shù)后最高點(diǎn)為準(zhǔn)，此后血小板數(shù)量降低至基線值的50％或更低時(shí)，應(yīng)結(jié)合血栓事件和手術(shù)后時(shí)間進(jìn)行聯(lián)合評(píng)估，以確定是否需要進(jìn)行HIT抗體檢測(cè)。

(二)HIT抗體檢測(cè)及其適應(yīng)證

可在4T’S評(píng)分或其他臨床評(píng)估基礎(chǔ)上，在普通實(shí)驗(yàn)室或床旁進(jìn)行HIT抗體檢測(cè)。HIT抗體檢測(cè)包括混合抗體(IgG、IgA、IgM)檢測(cè)和IgG特異性抗體檢測(cè)；HIT混合抗體診斷特異性較低，但敏感性較高，僅可用于排除診斷；IgG特異性抗體診斷的特異性高，在設(shè)定合理臨界值的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床評(píng)估可實(shí)現(xiàn)診斷。HIT抗體檢測(cè)的適應(yīng)證包括：(1)4T’s評(píng)分為中、高度臨床可能性患者(不包括心臟外科手術(shù)患者)；(2)心臟外科術(shù)后5—14 d患者血小板計(jì)數(shù)降至基線值的50％或更低時(shí)，尤其伴血栓事件發(fā)生的患者。結(jié)果評(píng)價(jià)如下：1．HIT抗體檢測(cè)呈陰性，可排除HIT。2．中度臨床可能性(4-5分)患者，IgG特異性抗體呈陽性，可基本確診。3．高度臨床可能性(6-8分)患者，IgG特異性抗體呈陽性，可確診。4．心臟外科術(shù)前HIT抗體檢測(cè)結(jié)果，不能預(yù)測(cè)術(shù)后血栓并發(fā)癥或死亡風(fēng)險(xiǎn)。需注意，HIT混合抗體檢測(cè)特異性差，僅用于排除診斷。建議有條件的地區(qū)，對(duì)于中、高度臨床可能性(4-8分)患者，優(yōu)先檢測(cè)IgG特異性抗體。無條件檢測(cè)的單位，建議送標(biāo)本至有條件的單位檢測(cè)；臨床高度可能性(6-8分)患者，應(yīng)在停用肝素的同時(shí)，啟動(dòng)非肝素類藥物進(jìn)行抗凝治療。

（三）功能試驗(yàn)檢測(cè)

5羥色胺釋放試驗(yàn)（SRA）是目前HIT診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，及肝素誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)，因技術(shù)要求高，耗時(shí)長(zhǎng)，故開展的實(shí)驗(yàn)室極少，限制了其應(yīng)用。

（四）其他

血栓相關(guān)標(biāo)志物D-D二聚體、凝血酶-抗凝血酶原復(fù)合物、血栓彈力圖等檢測(cè)可協(xié)助診療，如患者出現(xiàn)血小板下降同時(shí)伴有D二聚體持續(xù)上升時(shí)，血栓彈力圖提示高凝狀態(tài)時(shí)需警惕。

鑒別診斷

1、血栓性血小板減少癥 ；2、免疫性血小板減少癥； 3、藥物（如替羅非班、抗生素）、感染（膿毒血癥、病毒感染）導(dǎo)致的血小板減少 ；4、多種混雜因素或使用機(jī)械輔助裝置情況下的血小板減少 ；5、EDTA誘導(dǎo)的血小板減少。

治療

HIT患者一經(jīng)診斷或者高度懷疑應(yīng)立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝藥物（直接Ⅹa因子抑制劑、直接凝血酶抑制劑、肝素類似物、新型直接口服抗凝劑、維生素K拮抗劑等）治療。停肝素和替代抗凝7d內(nèi)，血小板減少的情況應(yīng)該得到恢復(fù)。確診HIT伴有血栓的病例，非肝素抗凝治療至少3個(gè)月，不伴血栓的非肝素抗凝治療至少1個(gè)月。HIT治療分為初始治療階段和維持治療階段。初始抗凝治療藥物主要是胃腸外給藥的比伐蘆定、阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉(表3)，根據(jù)患者特點(diǎn)選擇不同的替代抗凝劑：需手術(shù)或緊急侵入性操作者首選比伐蘆定作為肝素替代抗凝藥物，維持APTT在患者基礎(chǔ)水平的1.5-3倍；HIT伴腎功能損傷、透析首選阿加曲班；少數(shù)房顫合并HIT時(shí)，選擇達(dá)比加群；個(gè)別情況下(如孕婦)可使用磺達(dá)肝癸鈉；選擇直接Ⅹa抑制劑（如利伐沙班）無需監(jiān)測(cè)，但對(duì)于腎功能不全患者，考慮避免出血事件的發(fā)生，可用于HIT的初始及維持治療。另外大劑量靜脈丙種球蛋白和血漿置換也顯示出很好輔助療效；LMWH不能用于HIT治療；除非嚴(yán)重出血或者擬行大手術(shù)，避免預(yù)防性輸注血小板；早期避免給予維生素K拮抗劑，必要時(shí)應(yīng)用維生素K。維持治療多以華法林替代，血小板≥100×109 /L或恢復(fù)至基線水平方可換用華法林維持治療。

總結(jié)

肝素誘導(dǎo)血小板減少癥發(fā)病隱蔽，其臨床表現(xiàn)無特異性，臨床上認(rèn)識(shí)不足，易漏診，未經(jīng)早期診斷和治療，致殘、致死率高。臨床表現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少，但幾乎無出血表現(xiàn)，并合并血栓高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。應(yīng)用肝素時(shí)需規(guī)范監(jiān)測(cè)血小板，疑似HIT時(shí)，應(yīng)進(jìn)行HIT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（首選4T′s評(píng)分）并送檢HIT抗體檢測(cè)，中高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)停用肝素，HIT治療上使用非肝素類抗凝藥物，密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，降低血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。