細(xì)胞衰老——酪氨酸激酶抑制劑 | MedChemExpress

medchemexpress 2023-03-14 發(fā)布于上海

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20 世紀(jì) 60 年代，Hayflick 和 Moorhea 首次引入細(xì)胞衰老的概念，以描述正常的人類二倍體細(xì)胞株在連續(xù)培養(yǎng)后出現(xiàn)的不可逆的生長停滯現(xiàn)象。后來的研究表明，細(xì)胞衰老可由端?？s短或功能障礙、致癌基因激活、DNA 損傷和突變，以及許多不同的細(xì)胞損傷相關(guān)刺激 (如蛋白質(zhì)聚集、活性氧水平升高和其他代謝信號) 引起。

細(xì)胞衰老在發(fā)育、組織修復(fù)、傷口愈合、腫瘤抑制和組織纖維化的過程中發(fā)揮著重要作用。但是越來越多的證據(jù)表明，在許多組織中，衰老細(xì)胞過度積累會導(dǎo)致多種慢性疾病、組織功能障礙、年齡相關(guān)疾病和器官老化。

衰老細(xì)胞的顯著特征——SASP

通常衰老細(xì)胞 (Senescent cells) 的分泌活性異?；钴S，即具有衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)，SASP 因子包括一些白介素、趨化因子、生長因子和調(diào)節(jié)因子、蛋白酶及其調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞外基質(zhì)成分和生物活性脂質(zhì)等組成。衰老細(xì)胞的積累和 SASP 分泌的增加都會促進衰老相關(guān)疾病的發(fā)生，如動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默癥等。

“長壽藥”Senolytics 抗衰老的秘密

Senolytics，Senescence (衰老) 和 Lytic (裂解，摧毀) 的組合，是一大類通過干擾衰老細(xì)胞信號通路，暫時性使衰老細(xì)胞抗凋亡通路 (SCAP) 失效，從而選擇性清除衰老細(xì)胞的藥物。Senolytics 能夠使一些具有 SASP 的衰老細(xì)胞失去作用，從而誘導(dǎo)這些具有破壞性的衰老細(xì)胞凋亡。

圖 1. Senolytics 的作用機制^[3]

達(dá)沙替尼 (Dasatinib) 聯(lián)用槲皮素 (Quercetin) 是近幾年發(fā)現(xiàn)的具有顯著抗衰老作用的 Senolytics 分子。達(dá)沙替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑。槲皮素是一種天然黃酮類化合物，具有抗氧化活性，并能降低脂質(zhì)過氧化、血小板聚集和毛細(xì)血管通透性。

圖 2. 達(dá)沙替尼和槲皮素的結(jié)構(gòu)式

2015 年，Kirkland 實驗室發(fā)現(xiàn)達(dá)沙替尼和槲皮素聯(lián)用能夠特異性靶向衰老細(xì)胞。在細(xì)胞水平，達(dá)沙替尼可以降低衰老前脂肪細(xì)胞的存活能力，并且誘導(dǎo)其凋亡。槲皮素能夠降低衰老的人臍靜脈細(xì)胞 (HUVECs) 的存活能力，有效誘導(dǎo)其死亡。達(dá)沙替尼和槲皮素聯(lián)合用藥，可以選擇性殺死衰老的前脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，但是對非衰老細(xì)胞無顯著影響。

圖 3. 達(dá)沙替尼聯(lián)用槲皮素降低小鼠衰老細(xì)胞占比^[4]

2018 年，Kirkland 團隊發(fā)表在 Nature medicine 期刊上發(fā)表了他們又一項研究進展。他們將衰老細(xì)胞移植到健康幼鼠體內(nèi)，觀察衰老細(xì)胞對小鼠生存影響，發(fā)現(xiàn)少量的衰老脂肪細(xì)胞足以引起持續(xù)性的生理功能障礙，并使衰老細(xì)胞擴散至宿主組織。而間歇性口服達(dá)沙替尼+槲皮素，能有效減輕小鼠生理功能障礙，治療后存活率明顯上升，死亡率大大降低。

圖 4. 達(dá)沙替尼聯(lián)用槲皮素提高小鼠生存期^[5]

此外，另一項關(guān)于達(dá)沙替尼聯(lián)合槲皮素治療糖尿病腎病的臨床試驗正在進行中，而且目前已取得了積極的研究成果。聯(lián)合用藥的治療方案在一定程度上降低了皮膚和脂肪組織中衰老細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，同時減少了脂肪組織中巨噬細(xì)胞的積累，且增強了脂肪祖細(xì)胞的復(fù)制潛能，并減少了關(guān)鍵的循環(huán) SASP 因子^[6]。

圖 5. 達(dá)沙替尼聯(lián)用槲皮素減少血漿中的 SASP 因子^[6]

Senolytics 抗衰老分子目前正在快速開發(fā)中，而達(dá)沙替尼聯(lián)合槲皮素則是非常有潛力的 Senolytics 分子，并已進入 Ⅱ 期臨床試驗階段。除了達(dá)沙替尼和槲皮素外，越來越多的化合物被發(fā)現(xiàn)具有 Senolytics 特性，如漆黃素 (Fisetin)、木犀草素 (Luteolin)、姜黃素 (Curcumin)、Navitoclax (ABT-263)、A1331852 和 A1155463 等。而且一些 Senolytics 化合物與衰老相關(guān)疾病的臨床試驗正在招募或進行^[3]。

圖 6. Senolytics 治療可減緩衰老^[7]

在衰老過程中，衰老細(xì)胞會在器官中積累，促使組織功能障礙，從而引起病理表現(xiàn)。其中，衰老細(xì)胞的積累已被證明是推動衰老過程的關(guān)鍵原因，因此，開發(fā) Senolytics 分子清除衰老細(xì)胞可以作為延緩衰老相關(guān)疾病的一個新策略^[3]^[7]。

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參考文獻

1. Hayflick L, et al. The serial cultivation of human diploid cell strains[J]. Experimental cell research, 1961, 25(3): 585-621.
2. Robbins P D, et al. Senolytic Drugs: Reducing Senescent Cell Viability to Extend Health Span[J]. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2020, 61.
3. Kirkland J L, et al. Senolytic drugs: From discovery to translation[J]. Journal of internal medicine, 2020, 288(5): 518-536.
4. Zhu Y I, et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs[J]. Aging cell, 2015, 14(4): 644-658.
5. Xu M, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age[J]. Nature medicine, 2018, 24(8): 1246-1256.
6. Hickson L T J, et al. Corrigendum to 'Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease' EBioMedicine 47 (2019) 446–456[J]. EBioMedicine, 2020, 52.
7.Jan M van Deursen. Senolytic therapies for healthy longevity[J]. Science, 2019, 364(6441): 636-637.