根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，NCCN專家組建議某些可接受輔助化療的患者在手術評估后改為接受術前全身治療（也稱“新輔助治療”）。新輔助免疫治療可以降低可切除肺癌患者術后復發(fā)或遠處轉移的風險，延長患者生存期，其療效優(yōu)于新輔助化療。但是當前新輔助免疫治療方案較多，且手術時機、療效評估等問題仍未有定論，那么我們該如何選擇適合自己的新輔助免疫方案呢？

在一項新輔助免疫治療的單臂臨床研究Check-Mate159中，Ⅰ~ⅢA期非小細胞肺癌患者在術前接受兩個周期的納武利尤單抗治療后，21例接受手術治療的患者中20例實現(xiàn)了根治性切除。患者對納武利尤單抗的耐受性良好，未出現(xiàn)手術延期，患者的主要病理緩解（MPR）率達到了45%（9/20），18個月無復發(fā)生存率為73%。

一項開放標簽單臂Ib/II期研究（NCT02259621）詳細介紹了納武利尤單抗作為新輔助治療研究的5年臨床結果，這是所有癌種中新輔助抗PD-1的最長隨訪數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示中位隨訪時間為63個月，5年RFS和OS率分別為60%和80%。MPR和治療前腫瘤PD-L1陽性（TPS ≥1%）均趨向于有利的RFS ; HR分別為0.61 [95%CI，0.15-2.44]和0.36（95%CI，0.07-1.85）。在 5 年隨訪中，9例MPR患者中有8例（89%）存活且無病。MPR患者中無癌癥相關死亡。相比之下，6/11沒有MPR的患者經(jīng)歷了腫瘤復發(fā)，3人死亡。結果表明新輔助納武利尤單抗治療可切除NSCLC的五年臨床結局與歷史結局相比更具有優(yōu)勢。

圖1.接受新輔助納武利尤單抗后接受確定性切除的患者的無復發(fā)生存期 （A） 和總生存期 （B）。C描述了納武利尤單抗新輔助治療后有或沒有主要病理反應的患者的無復發(fā)生存期。D顯示通過治療前腫瘤PD-L1表達分層的無復發(fā)生存期

2019年美國癌癥研究協(xié)會年會發(fā)布了LCMC-3（NCT02927301）研究的中期數(shù)據(jù)。納入中期分析的101例接受阿替利珠單抗治療的NSCLC患者中，90例接受手術治療。排除8例驅動基因陽性患者，MPR率為18%（15/82）。2021年該研究更新數(shù)據(jù)結果顯示，2個周期的阿替利珠單抗治療方案患者MPR率為20.4%，完全病理緩解率為6.8%。由于上述研究均為單臂研究，缺少對照組，且由于樣本量較小，尚無法確定最優(yōu)方案，但研究結果數(shù)據(jù)均優(yōu)于過去新輔助化療所取得的數(shù)據(jù)。

PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)合療法在轉移性黑色素瘤、晚期腎細胞癌、晚期NSCLC、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性或錯配修復缺陷的轉移性結直腸癌中的療效已經(jīng)在多項臨床研究中得到證實。接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的晚期NSCLC患者中位總生存期（overall survival，OS）為17.1個月，優(yōu)于化療組（13.9個月），且發(fā)生3或4級治療相關不良事件的比例低于化療組。NEOSTAR（NCT03158129）研究將44例Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者隨機分為兩組，對比新輔助免疫單藥治療（納武利尤單抗）和聯(lián)合方案（納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗），最后1次給藥后3～6周進行手術。結果顯示89%的患者達到了R0切除，單藥組MPR率為22%（5/23），聯(lián)合治療組MPR率為38%（8/21）。

一項Ⅱ期前瞻性、單臂臨床研究（ChiCTR2000033588）旨在評估新輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在可切除 NSCLC 患者中的活性和安全性。78名接受治療患者中，有65名(83%)患者接受了手術。所有（65名）患者均實現(xiàn)了R0手術切除。在65名患者中，37名（57%，95% CI 44%-69%）患者獲得MPR，其中15名（23%，95% CI 14%-35%）獲得病理完全緩解（pCR）。這是全球首個報道抗PD-1抗體聯(lián)合抗血管生成藥物的去化療方案在可切除NSCLC新輔助治療中的應用。

近日，首個且目前唯一的非小細胞肺癌（NSCLC）新輔助免疫療法在中國獲批：PD-1抑制劑納武利尤單抗（歐狄沃，O藥）聯(lián)合含鉑雙藥化療用于可切除的非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的新輔助治療，無論PD-L1表達水平。此次獲批是基于CheckMate -816臨床研究，其主要終點結果顯示，術前接受納武利尤單抗聯(lián)合化療的新輔助治療的患者中，有24%在手術切除的原發(fā)灶和淋巴結標本中均未發(fā)現(xiàn)存活腫瘤細胞，即達到病理學完全緩解（pCR），這一比例是化療組（2.2%）近11倍。顯著延長了患者中位無事件生存期（EFS）至31.6個月，較單用化療（20.8個月）延長近11個月，可降低37%的疾病進展、復發(fā)或死亡風險。

圖2.CheckMate -816主要終點：pCR結果

圖3.CheckMate -816主要終點：EFS結果

3月1日，MSD宣布KEYTRUDA的3期KEYNOTE-671試驗，作為可切除的II、IIIA或IIIB期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的圍手術期治療方案，達到了其雙重主要終點之一?；?KEYTRUDA的方案在病理完全反應和主要病理反應的關鍵次要終點方面也顯示出統(tǒng)計學上的顯著改善。FDA接受了基于這些數(shù)據(jù)的申請，并將PDUFA日期定為2023年10月16日。

圖4.來源于默沙東官網(wǎng)

PD-L1單抗度伐利尤單抗（Imfinzi）聯(lián)合新輔助化療用于可切除NSCLC術前新輔助治療的III期臨床試驗AEGEAN研究結果取得了積極進展。根據(jù)AEGEAN研究最新披露數(shù)據(jù)，相較于單獨新輔助化療，聯(lián)合療法顯著改善了病理完全緩解（pCR），同時還觀察到了主要病理反應（MPR）的統(tǒng)計學顯著改善。

圖5.來源于阿斯利康官網(wǎng)

目前對于新輔助免疫治療的聯(lián)合方案、劑量、周期的選擇尚無明確定論，正在進行的新輔助免疫治療聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究包括CheckMate77T（NCT04025879）、Impower030（NCT03456063）等，這些研究有望進一步對比不同治療方案的療效。

SQUAT研究計劃納入ⅢA~B期N2的NSCLC患者，接受同步放化療和新輔助免疫治療（卡鉑+紫杉醇+度伐利尤單抗+50 Gy放療），并在放療后的2～6 周內進行手術切除及縱隔淋巴結清掃。該研究在2020年1月至2021年3月已招募15例患者，研究結果值得期待，或有助于為可切除的N2陽性NSCLC患者建立新的治療策略 。

非小細胞肺癌新輔助免疫治療專家共識

共識 1：可考慮對可切除的IB - IIIA期NSCLC患者術前使用新輔助免疫療法聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類化療。

共識2：沒有證據(jù)表明分子標志物可以統(tǒng)一預測新輔助免疫治療的療效，因此基于生物標志物的選擇不是必需的。然而，對于具有表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變/ALK融合等潛在不利因素的患者，應謹慎使用新輔助單藥免疫治療。

共識3：免疫新輔助治療推薦2-4個周期，每2個周期后復查評估更新治療方案。

共識 4：最好通過正電子發(fā)射斷層掃描 (PET)-計算機斷層掃描 (CT) 結合血清腫瘤標志物或循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)檢測評估新輔助免疫治療的獲益。

共識5：在新輔助免疫治療的最后一個周期后4-6周可以進行手術。

共識 6：沒有明確證據(jù)表明新輔助免疫治療會影響手術的實施或安全性。

共識7：新輔助免疫治療后病理緩解（MPR、pCR）需要專業(yè)病理學家評估、記錄和報告。

共識8：非進展患者新輔助免疫治療，術后可恢復免疫治療，可維持1年。

共識9：交界性可切除局部晚期NSCLC可給予免疫治療或誘導化療，再分期時應重新評估手術考慮。