3 月 8 日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布公告，批準(zhǔn)了海和藥物 1 類新藥「谷美替尼」的上市申請(qǐng)。這是一款口服高選擇性 MET 抑制劑，用于 MET 外顯子 14 跳變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），此前該藥申報(bào)上市之時(shí)，曾被納入優(yōu)先審評(píng)。

截圖來自：NMPA 官網(wǎng)

間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化蛋白（MET）是一種受體酪氨酸激酶，最初發(fā)現(xiàn)于 1985 年，屬于 RTK 的一個(gè)獨(dú)特亞家族。MET 是一種調(diào)節(jié)上皮癌發(fā)生、發(fā)展和惡性腫瘤的致瘤決定因子，MET 表達(dá)增加對(duì)癌癥進(jìn)展和患者生存率也有預(yù)后價(jià)值，這些特征為腫瘤治療的靶點(diǎn) MET 提供了理論依據(jù)。

由于 MET 突變?cè)谠S多腫瘤中都有發(fā)生，MET 抑制劑市場(chǎng)蘊(yùn)藏著巨大潛力，近年來多家國(guó)內(nèi)外藥企圍繞著 MET 小分子抑制劑、單抗、雙抗、ADC 等領(lǐng)域展開了激烈的角逐。

在谷美替尼獲批之際，本文將從多個(gè)方面深度剖析 MET 抑制劑市場(chǎng)：

1、MET 突變的特點(diǎn)如何？MET 賽道前景如何？

2、MET 小分子抑制劑國(guó)內(nèi)外研發(fā)情況

3、MET 單抗、雙抗、ADC 藥物國(guó)內(nèi)外研發(fā)情況

30 億級(jí)賽道，

MET 抑制劑市場(chǎng)前景光明

MET 通路異常激活在許多實(shí)體瘤中發(fā)生，包括腦癌，乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌和軟組織癌等，尤其是在肺肉瘤樣癌（PSC）中，可高達(dá) 31.8%，而且傳統(tǒng)化療、免疫治療都效果不佳。

這種異常激活可通過非 HGF 依賴性機(jī)制發(fā)生，主要包括 MET 14 號(hào)外顯子跳躍突變、MET 擴(kuò)增、重排和 MET 蛋白過表達(dá)。MET 被認(rèn)為是繼 EGFR/ALK 之后 NSCLC 精準(zhǔn)治療領(lǐng)域又一重要的分子治療靶點(diǎn)。

圖片來源：丁香園腫瘤時(shí)間

根據(jù) NCCN 指南統(tǒng)計(jì)，MET 外顯子 14 突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中發(fā)生的概率約為 3%，且預(yù)后較差。我國(guó)每年新發(fā)的肺癌超過 80 萬例，其中非小細(xì)胞肺癌約占 80% - 85%，在這一龐大的患者基數(shù)下，3% 突變率的 c-Met 突變患者其數(shù)量不可忽視。

據(jù)中康預(yù)計(jì)，到 2025 年 MET 外顯子突變型 NSCLC 相關(guān)治療藥物行業(yè)規(guī)模有望達(dá)到近 30 億元。另外，隨著在其他癌種的不斷拓展，MET 抑制劑的市場(chǎng)容量也還有潛力實(shí)現(xiàn)更大的突破。

數(shù)據(jù)來源：中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

從「一家獨(dú)大」到「百家爭(zhēng)鳴」，

中國(guó) MET 小分子抑制劑賽道競(jìng)爭(zhēng)日趨白熱化

目前全球范圍只有三款針對(duì) METex14（MET14 外顯子）跳躍突變小分子抑制劑獲批上市，分別是默克的特泊替尼、諾華的卡馬替尼，以及和黃醫(yī)藥的賽沃替尼，均針對(duì) NSCLC 患者。

卡馬替尼和特泊替尼分別于 2020 年 5 月和 2021 年 2 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市。目前 NCCN 指南對(duì)于 NSCLC 一線全身治療前檢出 MET 14 號(hào)外顯子跳躍突變的患者，指南優(yōu)先推薦使用卡馬替尼或特泊替尼作為一線治療。

NCCN 推薦的 MET 14 顯子跳躍突變 NSCLC 治療方案

不過兩款藥物在中國(guó)都尚未上市，其中默克的特泊替尼動(dòng)作更快，其上市申請(qǐng)已于 22 年 3 月獲 CDE 受理，預(yù)計(jì)今年有望獲批上市；而諾華的卡馬替尼則略晚一年，今年 2 月申報(bào)上市。

「卡馬替尼」中美日歐關(guān)鍵研發(fā)節(jié)點(diǎn)

「特泊替尼」中美日歐關(guān)鍵研發(fā)節(jié)點(diǎn)

「賽沃替尼」中美日歐關(guān)鍵研發(fā)節(jié)點(diǎn)

以上截圖來自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)頁版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

賽沃替尼由阿斯利康與和黃醫(yī)藥共同研發(fā)，兩家公司的交易早在 2011 年就已經(jīng)達(dá)成。2021 年 6 月 22 日，賽沃替尼在國(guó)內(nèi)附條件批準(zhǔn)上市，成為了中國(guó)首個(gè)且唯一獲批用于 METex14 跳躍突變 NSCLC 的創(chuàng)新藥物，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi) MET 抑制劑的巨大空白；今日海和的谷美替尼獲批，又為國(guó)內(nèi)患者提供了新的治療選擇。

賽沃替尼權(quán)益流轉(zhuǎn)圖

截圖來自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)頁版

賽沃替尼具有明顯的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，不光攜手實(shí)力強(qiáng)大的阿斯利康，2022 年市場(chǎng)銷售額增長(zhǎng) 159% 至 4120 萬美元，在 23 年 3 月 1 日其還正式進(jìn)入醫(yī)保目錄。

當(dāng)然，潛力靶點(diǎn)也不可避免吸引了多家國(guó)內(nèi)企業(yè)布局。其中既包括高選擇性靶向 MET 單靶點(diǎn)的 TKI，也包括針對(duì) MET 在內(nèi)多個(gè)實(shí)體瘤靶點(diǎn)的新藥，各具特色。

單靶點(diǎn) TKI 來看，除了剛剛獲批的谷美替尼，研發(fā)進(jìn)度較快的還有浦潤(rùn)奧生物的伯瑞替尼，其上市申請(qǐng)同樣被 CDE 納入優(yōu)先審評(píng)程序。

谷美替尼是一款口服的強(qiáng)效、高選擇性小分子 MET 抑制劑，其全球關(guān)鍵 II 期 GLORY 研究結(jié)果表明，在治療攜帶 MET14 外顯子（METex14）跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，總體人群客觀緩解率（ORR）為 60.9%，初治人群 ORR 更是高達(dá) 66.7%；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為 8.2 個(gè)月，并且對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者有效。

伯瑞替尼（CBT-101，PLB-1001）是一種運(yùn)用人源腫瘤移植模型（PDX），通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)開展新藥研究篩選獲得的候選分子。它具有高度專一（靶向）性，并能通過血腦屏障，且在不同的腫瘤模型中都表現(xiàn)出很好的藥效。

伯瑞替尼最初是由原中美冠科的科學(xué)家針對(duì) c-Met 靶點(diǎn)研究后設(shè)計(jì)出的一個(gè)化合物。之后，中美冠科將該產(chǎn)品的中國(guó)權(quán)益授權(quán)給浦潤(rùn)奧，將中國(guó)以外權(quán)益留在公司自己手中。

值得一提的是，伯瑞替尼在含有 PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的腦膠質(zhì)瘤患者中展現(xiàn)出不俗的療效，相關(guān)臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，這或許能增加伯瑞替尼在之后的賽道廝殺中的生存砝碼。

而多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑而言，正大天晴的 TQ-B3101 和 TQ-B3139 也值得關(guān)注。兩款藥物均為 ALK/MET/ROS1 抑制劑，正分別針對(duì) ROS1 陽性和 ALK 陽性 NSCLC 推進(jìn)上市審評(píng)進(jìn)程，而其布局的臨床試驗(yàn)，也涵蓋到了 MET 陽性 NSCLC。

預(yù)計(jì)到 2023 年年底將有 3 - 4 款 MET 小分子抑制劑在中國(guó)獲批上市，呈現(xiàn)出百家爭(zhēng)鳴的局面，MET 賽道的競(jìng)爭(zhēng)也將進(jìn)入白熱化階段。

如何提升產(chǎn)品價(jià)值實(shí)現(xiàn)差異化，從而沖出重圍獲得市場(chǎng)的青睞，是擺在每一位參賽者面前棘手的問題。

「小荷才露尖尖角」，

單抗、雙抗、ADC 藥物方興未艾

迄今為止，尚沒有單克隆抗體類 c-MET 抑制劑獲批上市。從項(xiàng)目動(dòng)態(tài)來看，針對(duì)這一靶點(diǎn)的抗體藥開發(fā)，更受企業(yè)熱捧的是雙抗和 ADC，而在上市方面拔得頭籌的則是強(qiáng)生的 EGFR/c-Met 雙抗 Amivantamab。這款雙抗加速批準(zhǔn)之后，還成為了雙抗藥物中首款針對(duì)實(shí)體瘤的上市產(chǎn)品。

MET 靶點(diǎn)抗體藥成分類型分布

單抗方面，2016 年羅氏/基因泰克的 Onartuzumab (METMab) 針對(duì)非小細(xì)胞肺癌 III 期試驗(yàn)失敗，此后未見新進(jìn)展；禮來開發(fā)了 Emibetuzumab，最新一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的登記時(shí)間也早在 2014 年度。國(guó)內(nèi)復(fù)宏漢霖也開發(fā)了 HLX55，處于 I 期臨床狀態(tài)。

雙抗方面，Amivantamab 自然是典型代表。此前該藥基于 Ib 期臨床的優(yōu)異數(shù)據(jù)，已經(jīng)獲美國(guó) FDA 加速批準(zhǔn)，用于經(jīng)治的 EGFR 外顯子 20 插入突變 NSCLC。而在國(guó)內(nèi)，2020 年 9 月該藥也曾獲得 CDE 授予的突破性療法資格。

WCLC 2021 報(bào)道了 Amivantamab 的 CHRYSALIS 研究中 MET 外顯子 14 跳躍突變隊(duì)列的研究數(shù)據(jù)。Amivantamab 在 14 例可評(píng)估療效的 MET 外顯子 14 跳躍突變 NSCLC 中的客觀緩解率為 64%（5 例證實(shí)，4 例待證實(shí)），先前接受 MET 靶向治療的患者也有療效。中位確認(rèn)客觀緩解時(shí)間為 4.1 個(gè)月。

EGFR/MET 雙抗和多抗，國(guó)內(nèi)布局者有岸邁、貝達(dá)和嘉和等走在前列。

岸邁生物開發(fā)的 EGFR/c-MET 雙抗 EMB-01 早在 2018 年度就啟動(dòng)了 I/II 期臨床，22 年 9 月還啟動(dòng)了一項(xiàng)聯(lián)合奧希替尼治療 EGFR 突變 NSCLC 的 Ib/II 期臨床試驗(yàn)。此外值得關(guān)注的是，該藥還啟動(dòng)了針對(duì)消化道癌癥的臨床試驗(yàn)。

貝達(dá)藥業(yè)/Merus 的 MCLA-129 當(dāng)前也處于 I/II 期臨床研究。除 NSCLC 之外，該藥也針對(duì)胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌等癌種進(jìn)行早期臨床評(píng)估。

GB263T 是嘉和生物研發(fā)的 EGFR/cMET/cMET 三特異性抗體，GB263T 的 I/II 期臨床試驗(yàn)已完成中國(guó)首例患者給藥，用于晚期非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體瘤患者的治療。

除了這些代表性項(xiàng)目之外，還有部分大學(xué)、機(jī)構(gòu)采取了不同的靶點(diǎn)組合，如同濟(jì)大學(xué)的 MET/CD3 雙抗 BS001，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的 MET/CTLA4 雙抗 BsAb-5，PharmaAbcine 的 VEGFR-2/8MET 雙抗 PIG-KM，這些都處于臨床前階段，還待觀望。

MET 靶點(diǎn)全球雙抗項(xiàng)目

截圖來自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)頁版

而 Met ADC 的開發(fā)也還處于較早期階段。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球共有 15 款 Met ADC 在研，雖有 9 款進(jìn)入臨床階段，但大多處于 I 期階段。布局企業(yè)包括恒瑞、榮昌生物、再生元、禮來等。

進(jìn)展最快的就是已進(jìn)入 III 期臨床階段的 Telisotuzumab Vedotin，來自艾伯維。此外，再生元的 REGN5093-M114 已于去年 7 月在美國(guó)啟動(dòng)了一項(xiàng) I/II 期臨床試驗(yàn)（登記號(hào)：NCT04982224），預(yù)計(jì)完成時(shí)間為 2026 年 12 月。

在國(guó)內(nèi)，據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前僅有 3 款靶向 MET 的 ADC 在研，除艾伯維 Telisotuzumab Vedotin 外，榮昌的 RC108 略微領(lǐng)先一步，進(jìn)入了 II 期臨床，治療晚期消化系統(tǒng)惡性腫瘤。恒瑞布局的 SHR-A1403 則處于 I 期臨床階段。

結(jié)語

總之，國(guó)內(nèi)留給 c-Met 抑制劑的市場(chǎng)是充足的。不過作為腫瘤領(lǐng)域、尤其是非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的熱門研發(fā)靶點(diǎn)之一，競(jìng)爭(zhēng)又是不可謂不激烈的。

單靶點(diǎn)抑制劑、多靶點(diǎn)抑制劑、單抗、雙抗和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等，僅國(guó)內(nèi)就有十余款 c-Met 靶向藥物邁入臨床階段，因此要想搶占市場(chǎng)先機(jī)，唯快不破。

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