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指南·標(biāo)準(zhǔn)·共識 │鼻竇炎口服液治療兒童鼻炎及鼻-鼻竇炎臨床應(yīng)用專家共識中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會兒童耳鼻咽喉專業(yè)委員會
亞太醫(yī)學(xué)生物免疫學(xué)會兒童耳鼻咽喉頭頸外科分會中國實用兒科雜志 2022 Vol.37（6）：424-429制定專家（排名不分先后）：魏 萍（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院），許政敏（國家兒童醫(yī)學(xué)中心 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院），姚紅兵（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院），張建基（山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院），谷慶?。ㄊ锥純嚎蒲芯克綄賰和t(yī)院），劉大波（南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院），熊大經(jīng)（成都中醫(yī)藥大學(xué)），劉大新（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院），阮 巖（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院），沈 翎（福建省福州兒童醫(yī)院），王智楠（武漢北斗星兒童醫(yī)院），沈 蓓（天津市兒童醫(yī)院），付 勇（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院），李 琦（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院） 兒童；鼻炎；鼻-鼻竇炎；中藥；治療 許政敏，電子信箱：13916320945@163.com；姚紅兵，電子信箱：yaohongbing@163.net 兒童鼻炎及鼻-鼻竇炎主要包括急性鼻炎、急性鼻-鼻竇炎、慢性鼻炎、慢性鼻-鼻竇炎和過敏性鼻炎。急性鼻炎，俗稱“傷風(fēng)”或“感冒”，主要是由病原菌侵入機體而引起的鼻腔黏膜急性炎性疾病，是兒童最常見的疾?。?-2］。急性鼻-鼻竇炎，是指由細(xì)菌感染引起的鼻腔和鼻竇黏膜的急性炎癥，患病率達5.0%～6.0%［2-3］。慢性鼻炎是鼻腔黏膜和黏膜下層的慢性炎癥，病程持續(xù)12周以上或反復(fù)發(fā)作遷延不愈，常與鼻竇炎合并存在［1］。慢性鼻-鼻竇炎，指鼻腔和鼻竇黏膜的慢性炎癥，病程超過12周，患病率達2.1%～15.0%［4-6］。過敏性鼻炎是指機體暴露于過敏原后引發(fā)的主要由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的鼻黏膜慢性非感染性炎性疾?。?］，目前兒童過敏性鼻炎全球患病率達2.0%～25.0%［8］，我國患病率更是高達13.9%～25.7%［9-10］。上述鼻炎及鼻-鼻竇炎的發(fā)生嚴(yán)重影響兒童的生活和學(xué)習(xí)質(zhì)量，重者甚至?xí)绊懫渖L發(fā)育，因此鼻炎及鼻-鼻竇炎的有效控制對于兒童身心健康至關(guān)重要。 根據(jù)鼻竇炎口服液隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）臨床研究結(jié)果［11］、國內(nèi)文獻報道［12-19］及大量臨床專家的經(jīng)驗，鼻竇炎口服液結(jié)合西醫(yī)治療兒童鼻炎及鼻-鼻竇炎較單獨采用西醫(yī)或者中醫(yī)治療更為有效，聯(lián)合治療可以縮短病程、增加療效及通過免疫調(diào)節(jié)來減少急性感染復(fù)發(fā)率。鼻竇炎口服液臨床使用近50年，具有清膽泄熱、托毒排膿、宣通鼻竅的作用，可用于風(fēng)熱犯肺、濕熱內(nèi)蘊所致的鼻炎及鼻-鼻竇炎。然而，目前鼻竇炎口服液的說明書中針對兒童用藥僅提示“在醫(yī)師指導(dǎo)下服用”，沒有具體的兒童用法用量及療程說明，使臨床醫(yī)師在兒童鼻炎及鼻-鼻竇炎中用藥時無據(jù)可循。 為了更好地在臨床上指導(dǎo)兒童合理、有效地使用鼻竇炎口服液，根據(jù)RCT臨床多中心研究［11］和相關(guān)文獻研究結(jié)果，并結(jié)合耳鼻咽喉科中西醫(yī)專家的臨床用藥經(jīng)驗，形成鼻竇炎口服液治療兒童鼻炎及鼻-鼻竇炎臨床應(yīng)用的專家共識。本共識主要對鼻竇炎口服液在兒童臨床應(yīng)用的有效性和安全性進行論證，并給出該藥物針對不同年齡兒童的用法用量及療程推薦，以期能夠為耳鼻咽喉科、兒科、基層全科醫(yī)生的臨床用藥提供指導(dǎo)性建議。 1 鼻竇炎口服液的有效性
1.1 鼻竇炎口服液的組方與功效 鼻竇炎口服液組方源自“吉雷開竅湯”。由辛夷、荊芥、薄荷、桔梗、竹葉柴胡、蒼耳子、白芷、川芎、黃芩、梔子、茯苓、川木通、黃芪和龍膽草14味藥物組成［20］。方中龍膽草、梔子、黃芩、柴胡清泄肝膽之郁火，清利肝膽之濕熱；荊芥、薄荷宣散肺經(jīng)風(fēng)熱；茯苓、木通泄利濕濁；蒼耳子、辛夷、白芷芳香辛散，善通鼻竅；桔梗、白芷、黃芪托毒排膿；川芎上達清竅以散脈絡(luò)之淤滯。諸藥合用乃針對鼻淵病因病機之關(guān)鍵環(huán)節(jié)而設(shè)，是為標(biāo)本兼治之良方。1.2.1 抑菌抗病毒 體外抑菌試驗表明，鼻竇炎口服液組方中川芎的主要成分阿魏酸具有較為廣譜的抑菌作用，對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌等細(xì)菌均有明顯的抑制作用［21-22］。龍膽草、白芷都是天然的抑菌劑，對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌抑制作用明顯［23-24］。蒼耳子含有蒼耳苷、蒼耳毒蛋白，對化膿性球菌、真菌、病毒均有抑制作用［25-26］；辛夷提取物對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和真菌均具有抑制作用［25，27］。荊芥、柴胡具有抗病毒的作用［25，28］。黃芪能通過促進中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌能力來發(fā)揮抗菌抑菌作用，同時還可以直接滅活病毒［29］。1.2.2 重建黏液纖毛清除功能 鼻腔和鼻竇纖毛活動具有規(guī)律性，鼻腔纖毛的擺動方向是由前到后，鼻竇的纖毛運動方向是從竇底或頂部開始，呈放射狀，并逐漸集中向竇口方向運動，以促鼻腔、鼻竇內(nèi)分泌物排出。一旦鼻腔鼻竇黏膜受損，黏液纖毛輸送功能即減慢或停止，致鼻腔鼻竇分泌物貯留。而鼻竇炎口服液組方中的辛夷具有促進纖毛運動的乙酰膽堿樣作用［30］。黃芪具有托毒排膿的作用，研究表明其可加強纖毛運動力度，加快纖毛運動頻率［29，31］。桔梗具有祛痰排膿作用，可通過增加鼻腔鼻竇黏膜的分泌，稀釋局部貯留的黏稠分泌物，促進纖毛運動功能恢復(fù)［32］。動物實驗顯示鼻竇炎口服液可保護鼻腔鼻竇黏膜纖毛上皮，使其免于脫落并維持正常形態(tài)；同時鼻竇炎口服液還可加快呼吸道纖毛運動，縮短鼻黏液纖毛傳輸時間，降低黏液黏滯性，促進貯留分泌物的排出［31，33］。因此，鼻竇炎口服液具有重建黏液纖毛清除功能的作用。1.2.3 抗炎抗過敏 鼻竇炎口服液可減少急性炎癥滲出，減輕組織水腫，防止炎癥組織的增生，同時可降低減少免疫球蛋白（Ig）E、白介素（IL）-4、IL-6及Tim-3等水平，促進γ-干擾素（IFN-γ）產(chǎn)生，平衡T輔助細(xì)胞（Th）1/Th2，可使鼻腔黏膜下嗜酸粒細(xì)胞發(fā)生退行性改變而抑制過敏性炎癥［18，33-35］。其組方中的主藥辛夷的主要有效成分是木蘭脂素，其一方面和白芷揮發(fā)油通過阻止肥大細(xì)胞脫顆粒，減少血清IgE產(chǎn)生，降低鼻腔黏膜敏感性；另一方面直接通過拮抗組胺、乙酰膽堿和前列腺素E2，抑制毛細(xì)血管通透性、減少腺體分泌，減輕鼻腔黏膜水腫［30，36-37］。蒼耳子水提取物不僅可減少鼻腔嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，減輕鼻黏膜充血，緩解上皮細(xì)胞損傷，改善組織水腫；還可通過抑制IL-5分泌進而減少IgE生成［38-39］。除此之外，鼻竇炎口服液組方中的黃芩、荊芥、桔梗、柴胡、川芎、梔子、茯苓、黃芪等均能通過不同機制發(fā)揮一定抗炎作用［32，40-47］。1.2.4 增強機體免疫功能 體外研究表明，在體液免疫方面，黃芪能直接促進B淋巴細(xì)胞增殖與分化、促進小鼠脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，間接增強體液免疫應(yīng)答；在適應(yīng)性免疫方面，黃芪能增強T淋巴細(xì)胞功能，提高過敏性鼻炎患者IgA水平，抑制IgE，降低鼻黏膜高反應(yīng)性，減輕鼻黏膜水腫，使鼻黏膜恢復(fù)正常免疫狀態(tài)［48］。柴胡提取物可激活B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，促進IL-2與腫瘤壞死因子（TNF）產(chǎn)生［49］。川芎提取物對T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性均有增強作用，同時上調(diào)IL-2、下調(diào)IL-4和IL-6、維持Th1 /Th2平衡，從而提高機體免疫功能［50］。蒼耳子可在不影響IgG、IgM合成的情況下，抑制IgE抗體的產(chǎn)生并延遲和減輕I型超敏反應(yīng)，其不僅是I型超敏反應(yīng)性疾病的理想藥物，也是重要的免疫調(diào)節(jié)劑［51］。黃芩可抑制I型變態(tài)反應(yīng)，并通過對巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)來提高機體免疫功能［52］。茯苓可通過促進吞噬細(xì)胞功能，增加IL-2和TNF-α表達［53］。1.3 鼻竇炎口服液的臨床療效 一方面，前期RCT臨床研究結(jié)果顯示鼻竇炎口服液在縮短主要癥狀（鼻塞、流涕、頭痛）消失時間上具有明顯優(yōu)勢，且對急性病毒性鼻-鼻竇炎的療效更好；鼻竇炎口服液對于主要癥狀的有效率和痊愈率明顯高于安慰劑組，且其治療重癥急性鼻-鼻竇炎患兒效果更好；鼻竇炎口服液緩解和治療急性鼻-鼻竇炎主要癥狀和體征方面較安慰劑作用更顯著；鼻竇炎口服液治療組主要癥狀復(fù)發(fā)率低于安慰劑組［11］。另一方面，多項臨床研究表明鼻竇炎口服液可有效改善急、慢性鼻炎和急、慢性鼻-鼻竇炎和過敏性鼻炎患兒的臨床癥狀和體征［12-19，54-58］。鼻竇炎口服液聯(lián)合西藥治療兒童急、慢性鼻-鼻竇炎較單用西藥或中藥治療能更顯著地改善患兒臨床癥狀，其總體痊愈率和有效率更高［15-18，55-58］。 2.1.1 鼻竇炎口服液主要成分的毒理作用 蒼耳子，為歷代中醫(yī)治療鼻淵頭痛之要藥。藥理學(xué)研究證實，蒼耳子用量＜5 g/d且持續(xù)時間不超過30d無不良反應(yīng)發(fā)生。根據(jù)鼻竇炎口服液組方成分分析，每30mL鼻竇炎口服液含有蒼耳子劑量僅為2.5g，而且鼻竇炎口服液中經(jīng)炒制的蒼耳子和黃芪、辛夷配伍使用，有減毒增效的作用［59-60］。辛夷，是中醫(yī)治療鼻疾之要藥，藥理學(xué)研究顯示其提取物——辛夷揮發(fā)油可能存在低毒，但辛夷的動物安全性實驗研究表明，給豚鼠使用人60倍劑量辛夷時，未引起任何毒性反應(yīng)［60］。川木通，與具有明顯腎毒性的含有馬兜鈴酸的關(guān)木通和木通不同，其主要成分為齊墩果酸、常春藤皂苷元、脂肪醇、β-谷甾醇等，動物安全性實驗研究表明川木通無明顯腎毒性［61］。2.1.2 鼻竇炎口服液的動物毒理作用 鼻竇炎口服液的急性毒性動物實驗研究顯示，對小鼠一次性灌服和24h分3次灌服臨床人用藥物劑量的1333倍和2500倍鼻竇炎口服液，經(jīng)7d觀察，小鼠生命體征、自發(fā)活動、食欲、排尿排便等方面無異常情況發(fā)生，無小鼠死亡［62］。鼻竇炎口服液的長期毒性動物實驗研究表明，對大鼠連續(xù)給予臨床人用藥物劑量的20倍、50倍、100倍鼻竇炎口服液3個月，大鼠各項生理、生化和病理指標(biāo)與生理鹽水對照組差異無顯著性意義，停藥2周后評估也無延遲性毒性反應(yīng)發(fā)生，鼻竇炎口服液長期用藥安全［63］。2.2 鼻竇炎口服液的臨床不良反應(yīng) 首先，前期鼻竇炎口服液RCT臨床研究結(jié)果顯示，鼻竇炎口服液試驗組患兒生命體征指標(biāo)、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖在用藥結(jié)束后較基線的變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組較安慰劑組不良事件、嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，鼻竇炎口服液試驗組整體及胃腸相關(guān)不良反應(yīng)（如惡心、嘔吐、胃食管反流、胃部不適等）和安慰劑組基本一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其次，有Meta分析研究表明鼻竇炎口服液聯(lián)合西藥治療較單用西藥治療慢性鼻-鼻竇炎的不良反應(yīng)，如頭痛、消化道癥狀、過敏等在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［17］。上述研究結(jié)果均提示，鼻竇炎口服液按臨床上推薦的劑量、途徑及療程使用非常安全。3 鼻竇炎口服液在兒童鼻炎、鼻-鼻竇炎的臨床應(yīng)用
3.1 鼻竇炎口服液臨床應(yīng)用推薦意見 根據(jù)鼻竇炎口服液RCT臨床研究和其他相關(guān)臨床研究結(jié)果［11-19，54-58］、相關(guān)疾病治療指南和建議［3-4，7］以及資深中西醫(yī)耳鼻咽喉科專家臨床經(jīng)驗，推薦鼻竇炎口服液作為協(xié)同治療兒童熱證鼻炎、鼻-鼻竇炎的主要藥物，下面是臨床應(yīng)用推薦意見（表1）。 3.2 鼻竇炎口服液在兒童年齡分段的用量及療程 根據(jù)鼻竇炎口服液RCT臨床有效性和安全性研究和納入的其他臨床研究［11-19，54-58］，以及資深耳鼻咽科中西醫(yī)專家臨床用藥經(jīng)驗，在結(jié)合西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，劃定鼻竇炎口服液兒童用藥的年齡分段，并給出推薦的兒童口服用量，制定鼻竇炎口服液在兒童鼻炎、鼻-鼻竇炎臨床應(yīng)用中年齡分段、用量和療程的初步推薦意見。該初步推薦意見再通過中西醫(yī)耳鼻咽喉科專家共識討論會議達成最終一致意見，形成鼻竇炎口服液的兒童臨床用藥推薦（見表2、表3）。 總之，本共識臨床應(yīng)用推薦意見是基于現(xiàn)有的鼻竇炎口服液基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)，并結(jié)合中西醫(yī)臨床專家用藥經(jīng)驗達成。共識中鼻竇炎口服液在不同年齡、用法用量、療程的建議是在目前可獲得資料的基礎(chǔ)上，通過專家多次反復(fù)討論、修改達成。因部分研究的樣本量不大、文獻質(zhì)量有待提高，共識所涉及臨床應(yīng)用推薦意見仍需在將來的臨床應(yīng)用反饋和臨床研究開展后進行更新和完善。 參考文獻 (略)
（2022-04-12收稿）
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