【原】全球6500項(xiàng)臨床注冊(cè)，干細(xì)胞療法從理論走向臨床

干細(xì)胞與外泌體 2023-02-24 發(fā)布于廣東

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干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)是一種新的、有前途的治療模式，適用于那些治療疾病的選擇有限或沒(méi)有其他選擇的患者。

由于它們通過(guò)抑制炎癥或細(xì)胞凋亡、細(xì)胞募集、刺激血管生成和分化而具有多效性治療潛力，干細(xì)胞為應(yīng)對(duì)多種具有挑戰(zhàn)性的人類(lèi)疾病提供了一種新穎而有效的方法。

全球超過(guò)6500項(xiàng)臨床試驗(yàn)和高達(dá)40000篇干細(xì)胞療法的研究論文，以及令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，為許多使用干細(xì)胞治療各種疾病鋪平了道路。

本文作者：Mohammad Mousaei Ghasroldasht,Jin Seok,Hang-Soo Park

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一、干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)

盡管醫(yī)學(xué)科學(xué)不斷進(jìn)步，但世界上仍然存在著各種疾病，沒(méi)有合適的治療方法。受不治之癥影響的人通常使用旨在減少軀體和心理癥狀的治療方法，在這些情況下，醫(yī)生提供的治療方法只是為了控制疾病，而不是治療疾病。

因此，研究人員正在嘗試開(kāi)發(fā)新的治療方法，不僅可以控制癥狀，還可以治療目前無(wú)法治愈的疾病。

再生醫(yī)學(xué)被認(rèn)為是現(xiàn)代科學(xué)中治療無(wú)法治愈的疾病的一種很有前途的新療法。再生醫(yī)學(xué)是一個(gè)包括細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、生物力學(xué)、材料科學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)在內(nèi)的多學(xué)科領(lǐng)域，其最終目標(biāo)是使有缺陷的細(xì)胞和組織恢復(fù)正常功能。

自從干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)和對(duì)其獨(dú)特特性的認(rèn)識(shí)傳播以來(lái)，它們被定義為器官和組織修復(fù)的治療劑，并且由于其許多潛在的應(yīng)用而被廣泛認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)的良好候選者。

再生醫(yī)學(xué)現(xiàn)在被研究人員視為傳統(tǒng)藥物療法的替代品，他們研究再生醫(yī)學(xué)在各種疾?。òㄍ诵行约膊〉龋┲械臐撛趹?yīng)用。

再生醫(yī)學(xué)的主要概念是使用細(xì)胞進(jìn)行組織/器官再生，為了達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，已經(jīng)使用了不同種類(lèi)的細(xì)胞。然而，各種研究表明細(xì)胞療法受到一些限制。

近年來(lái)，為解決這些局限性，細(xì)胞療法引入了不同的替代方案，包括改進(jìn)干細(xì)胞在組織修復(fù)中的應(yīng)用，例如細(xì)胞與支架的結(jié)合、具有合適生化特性的細(xì)胞培養(yǎng)物、基因編輯, 和干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié), 以及干細(xì)胞衍生物的使用。

干細(xì)胞是一組未成熟的細(xì)胞，由于其獨(dú)特的增殖、分化和自我更新能力，具有構(gòu)建和恢復(fù)體內(nèi)每個(gè)組織/器官的潛力。

干細(xì)胞提供治療效果，通過(guò)再生受損細(xì)胞來(lái)幫助器官恢復(fù)，從而改善身體發(fā)育。依靠干細(xì)胞的天然能力，研究人員將其生物學(xué)機(jī)制用于基于干細(xì)胞的治療。

干細(xì)胞促進(jìn)組織再生的作用機(jī)制多種多樣，包括 (1) 抑制炎癥反應(yīng)。(2) 減少細(xì)胞凋亡。(3) 細(xì)胞募集歸巢。( 4) 刺激血管生成和 (5) 分化。在選擇合適的干細(xì)胞機(jī)制和使用干細(xì)胞再生組織/器官時(shí)，疾病的病因是一個(gè)重要的考慮因素。當(dāng)這些細(xì)胞用于臨床實(shí)踐時(shí)，必須進(jìn)行許多檢查以確定治療所涉及的主要機(jī)制，而干細(xì)胞治療機(jī)制和疾病機(jī)制的融合有望增加通過(guò)干細(xì)胞應(yīng)用開(kāi)發(fā)治愈方法的機(jī)會(huì)。

從 1971 年到 2021 年，發(fā)表了 40,183 篇關(guān)于干細(xì)胞療法的研究論文。所有這些研究都是圍繞發(fā)現(xiàn)和基于干細(xì)胞治療功效的“干細(xì)胞療法”的目標(biāo)進(jìn)行的。

隨著干細(xì)胞基礎(chǔ)研究在過(guò)去幾年的蓬勃發(fā)展，“轉(zhuǎn)化研究”這一相對(duì)較新的研究領(lǐng)域最近得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，利用基礎(chǔ)研究成果開(kāi)發(fā)新的治療方法。

盡管每年都有許多關(guān)于干細(xì)胞療法的文章發(fā)表，而且數(shù)量逐年增加，臨床試驗(yàn)研究的數(shù)量也在迅速增加。

關(guān)于將干細(xì)胞療法從理念轉(zhuǎn)化為臨床服務(wù)的途徑分為四個(gè)層次，包括想法評(píng)估、臨床前研究、臨床試驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐。我們不僅專(zhuān)注于了解每個(gè)級(jí)別的要求，而且還討論了在從一個(gè)級(jí)別過(guò)渡到下一個(gè)級(jí)別并最終轉(zhuǎn)向營(yíng)銷(xiāo)的過(guò)程中如何評(píng)估一個(gè)想法。

2. 從理念到臨床前研究

如果研究人員有關(guān)于使用干細(xì)胞進(jìn)行再生醫(yī)學(xué)的想法，并激發(fā)了他們?cè)谘芯恐械氖褂?，則必須首先對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。

在評(píng)估步驟中，重要的是選擇目標(biāo)疾病并確保了解導(dǎo)致疾病的機(jī)制。疾病相關(guān)機(jī)制是指引起特定疾病的細(xì)胞和分子過(guò)程，基于干細(xì)胞的療法被認(rèn)為是一種治療方法，旨在補(bǔ)償由此類(lèi)機(jī)制引起的破壞，以便最終恢復(fù)有缺陷的組織。多種機(jī)制導(dǎo)致疾病; 然而，干細(xì)胞具有巨大的分化、自我更新、血管生成、抗炎、抗細(xì)胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)潛力，以及它們誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子分泌和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力，可以影響這些機(jī)制。

受試者評(píng)估后，應(yīng)進(jìn)行臨床前研究以確定該想法是否具有治療疾病的潛力，并應(yīng)在目標(biāo)疾病的動(dòng)物模型中評(píng)估最終產(chǎn)品的安全性。

臨床前研究由體外和體內(nèi)研究組成。體外實(shí)驗(yàn)是根據(jù)各種假設(shè)對(duì)生物分子和細(xì)胞進(jìn)行的，在體外評(píng)估過(guò)程中，在這種受控環(huán)境中分析了一種新的治療方法。

相反，在體內(nèi)研究中，由于不可能控制所有的生物實(shí)體，新產(chǎn)品可能會(huì)受到各種因素的影響，從而呈現(xiàn)不同的效果。

臨床前研究的一般目的是提供支持臨床研究性能的科學(xué)證據(jù)，決定是否進(jìn)入臨床研究需要滿(mǎn)足以下條件：(i) 可行性和基本原理的確立（例如，驗(yàn)證，有效成分的體外分離和體內(nèi)機(jī)制的確定），（ii）建立藥理學(xué)有效能力（例如，安全的初始劑量驗(yàn)證），（iii）給藥途徑和用法的優(yōu)化（例如，安全的給藥方法，重復(fù)給藥和間隔驗(yàn)證）。

3. 從臨床前研究到臨床試驗(yàn)

原則上，在考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)使用綜合研究（即體外和體內(nèi)）評(píng)估有關(guān)干細(xì)胞療法的任何想法，并且這些研究的結(jié)果應(yīng)由主管當(dāng)局證明。

在體外研究中可以很容易地創(chuàng)建可操縱的生物環(huán)境，例如通過(guò)使用基因突變、藥物測(cè)試和藥物，并且很容易通過(guò)在活細(xì)胞中應(yīng)用可操縱的變量來(lái)觀察變化。

然而，鑒于許多相關(guān)變量，例如通過(guò)循環(huán)血液和器官相互作用的分子運(yùn)輸，很難說(shuō)這樣的研究是否可以完全模擬體內(nèi)環(huán)境。在應(yīng)用于患者之前，在體外實(shí)驗(yàn)之后進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，以克服這些弱點(diǎn)。

許多研究人員使用嚙齒動(dòng)物進(jìn)行體內(nèi)研究，因?yàn)樗鼈冊(cè)诮馄蕦W(xué)、生理學(xué)和遺傳學(xué)上與人類(lèi)相似，以及它們其他獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，包括體積小、易于維護(hù)、生命周期短和豐富的遺傳資源。

體內(nèi)研究的優(yōu)勢(shì)在于它們可以補(bǔ)充體外研究的局限性，并且可以通過(guò)使用類(lèi)人生物環(huán)境來(lái)推斷其應(yīng)用結(jié)果。為了建立干細(xì)胞療法的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)要評(píng)估的具體安全方面選擇最相關(guān)的動(dòng)物模型。在可能的情況下，為人類(lèi)制造的細(xì)胞衍生藥物應(yīng)用于概念驗(yàn)證和安全性研究。同質(zhì)動(dòng)物模型也可以用作概念驗(yàn)證研究中最相關(guān)的系統(tǒng)。

此外，體內(nèi)研究需要根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理遵守倫理責(zé)任和義務(wù)。換句話說(shuō)，必須避免不必要和不道德的實(shí)驗(yàn)。綜上所述，我們可以看到，臨床前研究采用體外和體內(nèi)兩種方法，根據(jù)不同的興趣，應(yīng)在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)之前進(jìn)行。

在不同的體外和體內(nèi)研究中必須考慮幾個(gè)因素，包括細(xì)胞類(lèi)型確定、細(xì)胞劑量規(guī)格、給藥途徑以及安全性和效率。

3.1. 干細(xì)胞來(lái)源

隨著對(duì)通過(guò)應(yīng)用干細(xì)胞療法進(jìn)行再生治療的期望越來(lái)越高，各種類(lèi)型和干細(xì)胞來(lái)源的應(yīng)用數(shù)量不斷增加，干細(xì)胞療法也從自體到同種異體再到 iPSCs 多樣化。這些干細(xì)胞治療的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)有所不同，具體取決于細(xì)胞制造過(guò)程以及其他因素和臨床經(jīng)驗(yàn)，因此必須在相同的基礎(chǔ)上評(píng)估所有類(lèi)型的干細(xì)胞治療。

因此，應(yīng)確定每種干細(xì)胞的優(yōu)缺點(diǎn)，以確定干細(xì)胞在各種疾病中的最大治療效果。這將使我們能夠通過(guò)將適當(dāng)?shù)母杉?xì)胞應(yīng)用于適當(dāng)?shù)募膊?lái)構(gòu)建針對(duì)疾病的干細(xì)胞。下面，我們簡(jiǎn)單討論一下各種干細(xì)胞的特點(diǎn)。

3.1.1. 間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)

MSC 是譜系定型細(xì)胞，可分為間充質(zhì)系統(tǒng)，主要是脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和骨細(xì)胞。

眾所周知，在適當(dāng)?shù)捏w外培養(yǎng)條件下，MSC 可以分化為干細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞。

MSC主要來(lái)源于臍帶、骨髓、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和脂肪組織。目前，MSCs還分離自許多其他組織，如視網(wǎng)膜、肝臟、胃粘膜、肌腱、軟骨、胎盤(pán)、臍帶血和血液。

MSCs 最大的特點(diǎn)是它們的免疫抑制功能，通過(guò)分泌免疫抑制細(xì)胞因子和抑制程序性細(xì)胞死亡信號(hào)來(lái)阻止活化 T 細(xì)胞的增殖。由于這一作用，它們被認(rèn)為是免疫相關(guān)炎癥和疾病的潛在治療方法。

MSCs 的最初臨床應(yīng)用是在患有嚴(yán)重移植物抗宿主病 (GVHD) 的患者中，這些細(xì)胞已經(jīng)在臨床實(shí)踐中得到很好的應(yīng)用，如通過(guò)各種研究所證明的那樣。

根據(jù)其來(lái)源器官，MSC 具有多種特征。從骨髓中分離出來(lái)的 BM-MSCs 可用于自體和同種異體環(huán)境，并且可以發(fā)揮基質(zhì)功能。然而，從骨髓中分離細(xì)胞的過(guò)程不僅伴隨著疼痛和感染的風(fēng)險(xiǎn)，而且采集效率也低于其他來(lái)源的 MSC。

此外，與其他來(lái)源的 MSC 相比，這些細(xì)胞的倍增時(shí)間 (DT) 更長(zhǎng)（大約 60 小時(shí)）。與 BM-MSC 相比，AD-MSC 不僅易于收集，而且收獲效率高 100 至 500 倍，并且 DT 更短（約 20 小時(shí)）。然而，這些是脂肪來(lái)源的干細(xì)胞，具有很強(qiáng)的脂肪形成分化特征，因此可以建議將它們作為 BM-MSC 的有效替代品，但必須考慮適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)和身體環(huán)境。此外，有人擔(dān)心這些因素可能會(huì)影響治療效果，因?yàn)榕c BM-MSCs 相比，分泌的細(xì)胞因子數(shù)量顯著減少。

從臍帶中提取的 MSCs (UC-MSCs) 已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，以彌補(bǔ)這些問(wèn)題：與其他干細(xì)胞相比，UC-MSCs 不僅具有易于收集的優(yōu)勢(shì)，而且還避免了倫理或供體年齡問(wèn)題。與 BM-MSC 和 AD-MSC 相比，它們具有更優(yōu)的增殖和分化能力，據(jù)報(bào)道它們的 DT 為 24 小時(shí)。

UC-MSCs目前是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題，因?yàn)殡m然它們很容易長(zhǎng)期冷凍儲(chǔ)存（例如，在臍帶血庫(kù)中），但由于暴露于低溫環(huán)境，細(xì)胞存活率和提取過(guò)程中的成功率并不高低溫儲(chǔ)存期間的保護(hù)器。此外，由于細(xì)胞與其他器官分離，自我更新能力有限，在長(zhǎng)期培養(yǎng)中其衰老速度比其他干細(xì)胞快。

3.1.2. 造血干細(xì)胞 (HSC)

HSC 可以分化為骨髓和胸腺中存在的所有造血系統(tǒng)的細(xì)胞，即骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。可以從成人骨髓、胎盤(pán)和臍帶血中獲得高水平的 HSC。

它們會(huì)導(dǎo)致免疫問(wèn)題，例如移植排斥反應(yīng)。然而，迄今為止，它們已被證明是治療各種疾病的有效方法，包括白血病、惡性淋巴瘤和再生性貧血，以及先天性新陳代謝、先天性免疫缺陷、無(wú)反應(yīng)性自身免疫性疾病和實(shí)體癌。

3.1.3. 胚胎干細(xì)胞 (ESC)

ESC 已經(jīng)建立了可以通過(guò)體外培養(yǎng)維持的細(xì)胞系。它們是多能細(xì)胞，幾乎可以分化為體內(nèi)存在的任何類(lèi)型的細(xì)胞，并且可以通過(guò)在培養(yǎng)基中添加外部因素或通過(guò)基因改造在體外進(jìn)行分化。然而，當(dāng)移植到可接受的宿主中時(shí)，它們可能會(huì)形成畸胎瘤，畸胎瘤由來(lái)自?xún)?nèi)胚層、中胚層和外胚層的各種形式的細(xì)胞組成。

3.1.4. 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)

iPSC 是人工創(chuàng)建的干細(xì)胞。這些細(xì)胞是通過(guò)重新編程成人體細(xì)胞（例如成纖維細(xì)胞）制成的。它們具有 ESC 的許多特征，包括自我更新、多能分化和畸形物種性能。不幸的是，這些細(xì)胞幾乎沒(méi)有關(guān)于細(xì)胞特異性調(diào)控途徑、基因表達(dá)和表觀遺傳調(diào)控變化的科學(xué)證據(jù)。這些特征構(gòu)成組織嵌合或細(xì)胞功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

總而言之，盡管 FDA 批準(zhǔn)的干細(xì)胞類(lèi)型是來(lái)自健康捐贈(zèng)者的 HSC，但也引發(fā)了各種問(wèn)題，包括缺乏捐贈(zèng)者和免疫排斥。因此，我們需要了解干細(xì)胞的特點(diǎn)，才能對(duì)癥下藥，在發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)的同時(shí)克服其劣勢(shì)。由于來(lái)自不同來(lái)源的干細(xì)胞具有不同的特性、能力、潛力和效率，因此選擇適合目標(biāo)的正確干細(xì)胞來(lái)源可以有效地確保治療效率。

3.2. 細(xì)胞劑量規(guī)格

用于治療的干細(xì)胞或干細(xì)胞衍生產(chǎn)品的有效給藥范圍（即劑量）應(yīng)通過(guò)體內(nèi)和體外研究確定。

必須確定安全有效的處理能力，并且在可能的情況下，還必須確定最低有效處理能力。

據(jù)報(bào)道，當(dāng)給藥于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心肌等脆弱區(qū)域時(shí)，不太可能進(jìn)行正常劑量測(cè)定試驗(yàn)。因此，如果非臨床研究的結(jié)果可以安全地證明治療的有效性，則可能適合使用可能表明治療效果的劑量進(jìn)行早期人體臨床試驗(yàn)。

僅考慮干細(xì)胞的有效性，高細(xì)胞劑量是否會(huì)產(chǎn)生更好的效果？我們?cè)谙旅婊卮疬@個(gè)問(wèn)題。已證明增加劑量的 CD34 +細(xì)胞（每只小鼠 0.5 × 10^5 ）具有積極作用，可在早期刺激多向造血并增加移植后階段的重建程度。

此外，與較低的細(xì)胞劑量相比，改善的 T 細(xì)胞重建與較高的干細(xì)胞細(xì)胞劑量相關(guān)。然而，一些與急性成髓細(xì)胞白血病 (AML) 相關(guān)的研究報(bào)告稱(chēng)，高劑量的 HSC 與功能恢復(fù)以及血液學(xué)和免疫學(xué)的快速恢復(fù)相關(guān)，但這些結(jié)果并非無(wú)條件的。

研究發(fā)現(xiàn)，較高劑量的 HSC（≥7×106 /kg) 與較低劑量的 HSCs (<1 × 10^6 /kg) 相比，結(jié)果更差，復(fù)發(fā)率更高。

在心臟病的臨床前研究中，研究人員通過(guò)比較優(yōu)化細(xì)胞劑量的一些臨床前研究，證明了干細(xì)胞類(lèi)型（即同種異體和自體 MSC）的治療效果，以及干細(xì)胞的適當(dāng)細(xì)胞劑量和給藥途徑（直接心外膜和靜脈內(nèi)）在心臟病中。

他們的結(jié)果表明，使用的細(xì)胞總數(shù)不同，但與細(xì)胞數(shù)量越多治療效果越好的假設(shè)不一致。因此，這些結(jié)論表明，目前報(bào)告的數(shù)據(jù)并不能提供決定性的答案，因此在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前可能需要進(jìn)行充分和詳細(xì)的早期研究。

3.3. 給藥途徑

干細(xì)胞已在各種疾病條件下進(jìn)行了廣泛研究，具體取決于它們的類(lèi)型和特征。此時(shí)，不應(yīng)忽視給藥途徑，以利于移植的干細(xì)胞數(shù)量。幾份報(bào)告表明，相對(duì)于移植細(xì)胞的數(shù)量，植入能力通常具有較低的到達(dá)靶器官的速率，并且沒(méi)有暫時(shí)較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。

干細(xì)胞施用的方法可大致分為局部和全身傳遞。局部傳播涉及通過(guò)各種操作進(jìn)行的特定注射和直接器官內(nèi)注射，例如腹膜內(nèi) (IP)、肌內(nèi)和心內(nèi)注射。

全身傳播使用血管通路，例如靜脈內(nèi) (IV) 和動(dòng)脈內(nèi) (IA) 方法。根據(jù)文獻(xiàn)中的出版物，IV是最常用的方法，其次是脾內(nèi)和IP。

在肝病模型中，IV 不僅適用于靶向肝臟，而且顯示出比其他給藥途徑更好的肝再生效果。心內(nèi)注射在心臟病中表現(xiàn)出更好的細(xì)胞保留，而皮內(nèi)注射在皮膚病中表現(xiàn)出更好的治療效果。

因此，我們可以確定，在這些不同的疾病的背景下，給藥途徑應(yīng)該因靶器官而異。許多研究人員認(rèn)為血管內(nèi)注射是一種微創(chuàng)手術(shù)，但它也有血管堵塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此直接血管內(nèi)注射會(huì)增加需要露天手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床試驗(yàn)報(bào)告說(shuō)，在與臨床前研究相同的條件下，細(xì)胞數(shù)量和治療效果并不顯著，但根據(jù)給藥途徑的不同，其顯著性也不同。因此，研究人員應(yīng)該根據(jù)許多先例繼續(xù)研究哪些細(xì)胞適合給定的給藥途徑，即使是在同一種疾病中。此外，研究人員應(yīng)探索合適的給藥途徑以獲得更安全、更有效的治療效果。

3.4. 細(xì)胞移植的安全性和效率

所有的醫(yī)學(xué)治療都有好處和風(fēng)險(xiǎn)。將這些未經(jīng)證實(shí)的干細(xì)胞治療應(yīng)用于患者并不是特別安全。

隨著對(duì)通過(guò)干細(xì)胞療法進(jìn)行再生治療的期望增加，各種給藥途徑的應(yīng)用，包括通過(guò)脊髓、皮下和肌肉注射，以及干細(xì)胞療法本身，已經(jīng)多樣化，從自體到同質(zhì)再到 iPS細(xì)胞。

這些干細(xì)胞治療的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)有所不同，這取決于細(xì)胞類(lèi)型的制造過(guò)程以及其他因素，并且它們的臨床經(jīng)驗(yàn)也不同，因此必須在相同的基礎(chǔ)上評(píng)估所有類(lèi)型的干細(xì)胞治療。此外，只有在有限和合理的情況下，可以增殖和具有通用分化的干細(xì)胞才能保留在最終產(chǎn)品中。

不幸的是，迄今為止，再生醫(yī)學(xué)中使用的唯一安全干細(xì)胞是萬(wàn)能干細(xì)胞，例如 HSC 和iPSC、MSC，它們是從自身來(lái)源分離出來(lái)的。因此，許多研究人員試圖克服干細(xì)胞追蹤以進(jìn)行安全性評(píng)估。為了檢查干細(xì)胞的植入和剩余數(shù)量，他們使用 BrdU、CM-Dil和氧化鐵納米顆粒進(jìn)行標(biāo)記，并使用磁共振成像 (MRI)進(jìn)行可視化。

需要對(duì)管理部位和靶器官的分布模式進(jìn)行仔細(xì)分析，以及是否預(yù)期分布在全身，并且細(xì)胞預(yù)計(jì)分布通過(guò)的器官應(yīng)進(jìn)行全期分析，包括評(píng)估在行政網(wǎng)站。迄今為止，研究報(bào)告了對(duì)大腦、肺、心臟、脾臟、睪丸、卵巢、腎臟、胰腺、骨髓、血液和淋巴結(jié)的評(píng)估，包括給藥區(qū)域。

一些研究人員已經(jīng)在肺、心臟、脾臟、腎臟和肝臟中進(jìn)行了通過(guò)靜脈注射遞送的移植UC-MSCs的檢測(cè)。

根據(jù)他們的結(jié)果，在 7 天內(nèi)未在除肺和肝臟以外的其他器官中檢測(cè)到移植細(xì)胞。在肺和肝臟中，檢測(cè)到的細(xì)胞在移植后至少持續(xù)存在 7 天。

此外，在一項(xiàng)比較 BM-MSC 和 UC-MSC 的細(xì)胞追蹤研究中，他們根據(jù)使用的給藥途徑報(bào)告了干細(xì)胞的持久性。在心臟內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑的比較結(jié)果中，移植的干細(xì)胞在肺部檢測(cè)到 10 天，但信號(hào)在 21 天后消失。

在其他研究中，使用生物材料支架移植了干細(xì)胞。AD-MSCs通過(guò)皮內(nèi)注射透明質(zhì)酸/海藻酸鹽水凝膠移植，CM-Dil染色30天即可檢測(cè)到。

這些研究可能表明移植細(xì)胞通過(guò)其歸巢能力定位到受損器官，但這些先前研究的結(jié)果似乎表明殘留量和殘留日期因目標(biāo)疾病、器官和干細(xì)胞類(lèi)型而有顯著差異細(xì)胞。

細(xì)胞殘存是指細(xì)胞的存活，代表著形成腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。為了克服畸胎瘤形成的問(wèn)題，報(bào)告了以下結(jié)果：根據(jù)一項(xiàng)研究，胚胎干細(xì)胞顯示出以下畸胎瘤形成率：腎囊下 100%，睪丸內(nèi) 60%，皮下 25-100%，肌內(nèi) 12.5%。

為了克服這個(gè)問(wèn)題，研究人員將 Matrigel 與動(dòng)物模型共同注射。根據(jù)他們的結(jié)果。此外，源自 iPSC 的細(xì)胞產(chǎn)品作為個(gè)性化醫(yī)療的潛在細(xì)胞來(lái)源具有更高的潛力。由于擔(dān)心嚴(yán)重的移植相關(guān)副作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如由于殘留的多能細(xì)胞導(dǎo)致的腫瘤形成，它們的適用性目前受到限制。

因此，最近的一項(xiàng)研究報(bào)告了一種優(yōu)化的治療干預(yù)工具的建立，該工具允許通過(guò)使用 LVCAGs-轉(zhuǎn)基因 iPSCs 來(lái)控制特定和選擇性的 iPSCs 消融。

與通常被認(rèn)為具有免疫耐受性的免疫調(diào)節(jié)劑的 MSC 不同，ESC 和 HSC 的移植需要仔細(xì)檢查供體和受益人之間組織相容性抗原 (HLA) 的匹配情況。

盡管已知同質(zhì)間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫活躍的嚙齒動(dòng)物模型中具有免疫原性，并且會(huì)迅速?gòu)耐庵苎腥コ芯勘砻?，少?shù) MSC 會(huì)保留數(shù)周至數(shù)月。

因此，建議進(jìn)行一項(xiàng)研究來(lái)評(píng)估 MSC 在所施用的細(xì)胞制劑中的持久性，以評(píng)估干細(xì)胞去除的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于經(jīng)過(guò)廣泛體外操作（例如長(zhǎng)期細(xì)胞培養(yǎng)）的干細(xì)胞療法（包括源自 ESC 和 iPSC 的干細(xì)胞療法），必須在臨床研究開(kāi)始之前評(píng)估致癌性和遺傳穩(wěn)定性。此外，我們必須不斷回顧和研究有關(guān)安全性的最新研究，以及使用干細(xì)胞進(jìn)行再生的效果，并討論和研究再生醫(yī)學(xué)的潛力。

如前所述，體外和體內(nèi)臨床前研究是當(dāng)前研究的方向，包含需要完成的任務(wù)。如果我們?cè)谇懊娴膬?nèi)容的基礎(chǔ)上加強(qiáng)目前的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，我們已經(jīng)離開(kāi)發(fā)干細(xì)胞治療更近了一步。

4. 從臨床研究到臨床試驗(yàn)

在將治療應(yīng)用于人類(lèi)（即患者）之前，臨床前研究必須包括檢查治療效果是正面還是負(fù)面，如果有任何負(fù)面影響，研究人員必須檢查每一步的安全可能性。由于對(duì)使用基于干細(xì)胞的產(chǎn)品進(jìn)行治療的擔(dān)憂(yōu)，決定臨床前研究是否足以轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)提出了幾個(gè)必須由主管當(dāng)局評(píng)估的問(wèn)題。臨床試驗(yàn)申請(qǐng)應(yīng)提交給食品和藥物管理局 (FDA)、歐洲藥品管理局 (EMA) 或其他組織，具體取決于國(guó)家/地區(qū)。

FDA 負(fù)責(zé)認(rèn)證美國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)研究。如果向臨床研究者介紹一種未經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的新藥，則可能需要提交研究性新藥 (IND) 申請(qǐng)。

IND 申請(qǐng)包括來(lái)自動(dòng)物藥理學(xué)和毒理學(xué)研究的數(shù)據(jù)、臨床方案和研究者信息。缺乏臨床前支持（例如，體外和體內(nèi)研究）可能導(dǎo)致所需的修改或否決。如果 FDA 已宣布 IND 需要修改（意味著該申請(qǐng)旨在獲得批準(zhǔn)但尚未獲得批準(zhǔn)），則臨床前研究的結(jié)果被認(rèn)為是不充分或不足以轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)研究，以便進(jìn)一步研究必須完成，之后應(yīng)提交修改后的 IND。

FDA 已在聯(lián)邦法規(guī) (CFR) 中發(fā)布了提交 IND 的指南。這些法規(guī)載于 21 CFR 第 210、211 部分（現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范 (cGMP)）、21 CFR 第 312 部分（研究性新藥申請(qǐng)）、21 CFR 610（通用生物產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)）和 21 CFR 1271（人體細(xì)胞，組織，以及基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品）。這些指南的發(fā)布是為了開(kāi)發(fā)具有最高安全標(biāo)準(zhǔn)和潛在有效轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)研究的干細(xì)胞產(chǎn)品。

FDA 發(fā)布了 21 CFR 第 210 和 211 部分以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量。21 CFR 第 210 部分包含在藥物制造、加工、包裝或保存階段考慮的最低現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范 (cGMP)，而 21 CFR 第 211 部分包含用于生產(chǎn)最終產(chǎn)品的 cGMP。

21 CFR 211 包括 FDA 對(duì)人員、建筑物和設(shè)施、設(shè)備以及組件控制、工藝、包裝、標(biāo)簽、持有等的指導(dǎo)方針，所有這些對(duì)藥品生產(chǎn)都至關(guān)重要。

FDA 在 21 CFR 第 312 部分（研究性新藥申請(qǐng)）中審查的 IND 提交和進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的要求包括在 312.2（一般規(guī)定）中詳細(xì)描述的豁免。此類(lèi)豁免不需要提交 IND，但其他研究必須根據(jù) 21 CFR 第 312 部分提交 IND。

21 CFR 第 312 部分提供了不同的信息，包括 IND 的要求、其內(nèi)容和格式、協(xié)議、IND提交的一般原則等。此外，F(xiàn)DA在本節(jié)中描述了IND提交的行政行為、申辦者和研究者的責(zé)任等。

21 CFR 第 610 部分包含用于最終產(chǎn)品表征的通用生物產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。用作干細(xì)胞最終產(chǎn)品來(lái)源的主細(xì)胞庫(kù) (MCB) 或工作細(xì)胞庫(kù) (WCB) 必須在產(chǎn)品投放市場(chǎng)或用于人體之前進(jìn)行測(cè)試。MCB 和 WCB 在用于臨床之前，應(yīng)根據(jù)最終產(chǎn)品（例如，生存力、穩(wěn)定性、表型）進(jìn)行無(wú)菌、支原體、純度、特性和效力測(cè)試，以及其他測(cè)試。FDA在本節(jié)中提供了有關(guān)一般生物制品標(biāo)準(zhǔn)的所有必需信息，包括放行要求、測(cè)試要求、標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)等。

21 CFR 第 1271 部分側(cè)重于介紹人體細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品 (HCT/P's) 的法規(guī)，以確保充分控制以防止細(xì)胞/組織產(chǎn)品傳播傳染病。Current Good Tissue Practice (GTP) 是 21 CFR 第 1271 部分的一部分，其中 GTP 的目的是為建立和維護(hù)質(zhì)量控制以預(yù)防傳染病的引入、傳播或擴(kuò)散提供法規(guī)，包括人員法規(guī)、程序、設(shè)施、環(huán)境控制、設(shè)備等。

EMA 是歐盟 (EU) 的一個(gè)機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)評(píng)估任何研究性醫(yī)療產(chǎn)品 (IMP)，以確保最終產(chǎn)品安全有效地供公眾使用。當(dāng)計(jì)劃在歐洲引入一種新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，可能需要向 EMA 提交 IMP 的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。IMP 的臨床試驗(yàn)應(yīng)用包括化學(xué)、藥理學(xué)和生物學(xué)臨床前數(shù)據(jù)（例如，來(lái)自體內(nèi)和體外研究）的摘要[ 129]. EMA 出臺(tái)了不同的法規(guī)來(lái)支持開(kāi)發(fā)安全高效的公共產(chǎn)品，包括法規(guī) (EC) No. 1394/2007、指令 2004/23/EC、指令 2006/17/EC、指令 2006/86/EC 、指令 2001/83/EC、指令 2001/20/EC 和指令 2003/94/EC。

第 1394/2007 號(hào) (EC) 條例規(guī)定了有關(guān) ATMP 的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。先進(jìn)治療產(chǎn)品 (ATMP) 專(zhuān)注于基因治療藥物產(chǎn)品 (GTMP)、體細(xì)胞治療藥物產(chǎn)品 (sCTMP)、組織工程產(chǎn)品 (TEP) 和聯(lián)合 ATMP，后者是指兩種不同醫(yī)療技術(shù)的組合。(EC) 第 1394/2007號(hào)條例包括用于 ATMPS 開(kāi)發(fā)、制造或管理的要求。

指令 2004/23/EC、指令 2006/17/EC 和指令 2006/86/EC 定義了安全和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及組織和細(xì)胞的捐贈(zèng)、采購(gòu)、測(cè)試、保存、儲(chǔ)存和分發(fā)的技術(shù)要求用于人類(lèi)應(yīng)用。

指令 2001/83/EC 適用于人用醫(yī)藥產(chǎn)品。指令 2001/20/EC 介紹了歐盟臨床試驗(yàn)中產(chǎn)品植入的規(guī)定; 但是，該指令將被法規(guī) (EU) No. 536/2014 取代。

法規(guī) (EU) No. 536/2014 于 2014 年由歐洲議會(huì)改編，為人類(lèi)使用的醫(yī)療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)提供了法規(guī)。新的歐盟法規(guī)于 2022 年 1 月 31 日生效，旨在協(xié)調(diào)整個(gè)歐盟進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)，使用提交到 CTIS（臨床試驗(yàn)信息系統(tǒng)）的臨床試驗(yàn)。

法規(guī) (EU) No. 536/2014 作為同質(zhì)法規(guī)的定義在歐盟發(fā)揮著重要作用，因?yàn)闅W盟的所有成員國(guó)都可以通過(guò)國(guó)際協(xié)調(diào)參與多中心臨床試驗(yàn)，從而允許更大的患者群體。

指令 2003/94/EC 提供了有關(guān)供人使用的醫(yī)藥產(chǎn)品或 IMP 的良好生產(chǎn)規(guī)范 (GMP) 指南。IMP 申請(qǐng)的所有流程和申請(qǐng)要求都包含在 EMA 的法規(guī)和指令中。在向負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)監(jiān)督的監(jiān)管機(jī)構(gòu)（FDA 或 EMA）提交 IND/IMP 后，申請(qǐng)將根據(jù) FDA/EMA 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審查，如果確保對(duì)參與臨床研究的人類(lèi)的保護(hù)，申請(qǐng)將由美國(guó)的研究審查委員會(huì) (IRB) 或歐盟的倫理委員會(huì) (EC) 批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)研究由不同的步驟組成，在每個(gè)步驟中，負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)使用不同的質(zhì)量和數(shù)量測(cè)量來(lái)評(píng)估產(chǎn)品。一項(xiàng)有效的臨床試驗(yàn)研究應(yīng)解決新干細(xì)胞產(chǎn)品在每個(gè)不同步驟中的安全性和有效性。

幾乎所有已獲準(zhǔn)用于人體測(cè)試的臨床試驗(yàn)研究都已在線注冊(cè)（clinicaltrials.gov/）。我們?cè)谠摼W(wǎng)站上的搜索顯示，截至 2021 年 12 月，使用“干細(xì)胞”注冊(cè)的介入研究記錄超過(guò) 6500 條。記錄的臨床試驗(yàn)可以從不同方面進(jìn)行分析。

招募狀態(tài)：這些研究的招募狀態(tài)表明，這些研究中有 18% 正在進(jìn)行（招募），42% 已經(jīng)完成（圖 1）。盡管已完成、暫停、終止和撤回研究都是用于表示已結(jié)束研究的術(shù)語(yǔ)，但每個(gè)術(shù)語(yǔ)都用于描述不同的狀態(tài)。已完成的研究是指那些已經(jīng)正常結(jié)束并且參與者完全被納入研究的研究。暫停、終止和撤回的研究是指提前停止的研究；但是，他們之間的參與者注冊(cè)狀態(tài)不同。暫停的研究可以重新開(kāi)始，但任何人都不能繼續(xù)參加終止或撤回的研究。

圖 1. 使用干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)狀況。

疾病類(lèi)型：干細(xì)胞療法是在不同的臨床試驗(yàn)研究中針對(duì)各種疾病的治療新方法。血液和淋巴疾病是受益于這種新方法的最常見(jiàn)疾?。▓D 2）。血液和淋巴疾病是指與血液和淋巴缺乏或異常有關(guān)的任何類(lèi)型的疾病，如貧血、血液蛋白紊亂、骨髓疾病、白血病、血友病、地中海貧血、血栓形成傾向、淋巴系統(tǒng)疾病、淋巴組織增生性疾病、胸腺瘤等。

此外，已經(jīng)進(jìn)行了各種使用干細(xì)胞治療免疫系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)研究；腫瘤、心臟病和血液??；以及腺體和激素相關(guān)疾病（圖 2)。但是，這并不意味著所有這些研究都有很好的結(jié)果，也不意味著所有這些研究都引入了一種新的治療方法；其中一些臨床試驗(yàn)研究只是為了提高治療效率，比較不同類(lèi)型的治療方法，或分析干細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后的各種參數(shù)。

圖 2. 在使用干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)中考慮的疾病。

自體與同種異體：用于臨床試驗(yàn)研究的基于干細(xì)胞的產(chǎn)品可分為兩類(lèi)：自體和同種異體干細(xì)胞。在自體干細(xì)胞療法中，干細(xì)胞是從患者自己的身體中收集的。培養(yǎng)擴(kuò)增自體干細(xì)胞是移植前擴(kuò)增的自體干細(xì)胞，可分為修飾和未修飾擴(kuò)增自體干細(xì)胞兩類(lèi)。如果自體干細(xì)胞在收集后立即移植到供體，這是一種非擴(kuò)增的自體干細(xì)胞治療。

使用這些細(xì)胞通常對(duì)獲得臨床試驗(yàn)授權(quán)的限制較少。同種異體干細(xì)胞的分類(lèi)與自體干細(xì)胞的分類(lèi)相似，不同之處在于同種異體干細(xì)胞是從健康供體中采集的。這些細(xì)胞的使用需要更多的先決條件測(cè)試，以檢查捐贈(zèng)者的健康狀況。同種異體干細(xì)胞在臨床試驗(yàn)研究中的使用率高于自體干細(xì)胞（46.34% vs. 44.51%），如下圖所示圖 3。

圖 3. 在使用干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的干細(xì)胞類(lèi)型。

階段：臨床試驗(yàn)研究分不同階段進(jìn)行。在每個(gè)階段，研究目的、參與者人數(shù)和隨訪時(shí)間可能不同。除非主管當(dāng)局審查了已完成階段的結(jié)果，否則不應(yīng)開(kāi)始新階段的臨床試驗(yàn)，以證明已完成階段的結(jié)果對(duì)于授權(quán)開(kāi)始新階段是有效的臨床試驗(yàn)階段。為此，在臨床試驗(yàn)研究的每個(gè)階段結(jié)束時(shí)，主管部門(mén)都會(huì)評(píng)估新藥對(duì)治療目標(biāo)疾病是否安全、高效和有效（圖4 ）。

圖 4. 使用干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)的臨床階段狀態(tài)。

早期階段 I 強(qiáng)調(diào)藥物對(duì)人體的影響以及藥物在體內(nèi)的處理方式。

臨床試驗(yàn)的第一階段是為了確保新療法的安全性并確定新藥在人體中的作用。FDA 估計(jì)大約 70% 的研究通過(guò)了這個(gè)階段。

在第二階段，確定準(zhǔn)確的劑量并收集有關(guān)效率和可能的副作用的初始數(shù)據(jù)。FDA 估計(jì)大約有 33% 的研究進(jìn)入下一階段。

第三階段評(píng)估產(chǎn)品的安全性和有效性。此階段的結(jié)果將提交給 FDA/EMA 以獲得新產(chǎn)品批準(zhǔn)，從而允許藥物的生產(chǎn)和銷(xiāo)售。FDA 估計(jì) 25%–30% 的藥物在此階段通過(guò)。

第四階段在新產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后進(jìn)行，用于確定新產(chǎn)品的公共安全性。

參加人數(shù)和持續(xù)時(shí)間：一種新的干細(xì)胞產(chǎn)品在成功完成臨床試驗(yàn)階段后才有資格上市。由于新產(chǎn)品已經(jīng)在志愿者身上使用，并且藥物的作用/副作用也經(jīng)過(guò)了不同階段的長(zhǎng)期跟蹤，現(xiàn)在可以決定是否將其引入市場(chǎng)供公眾使用。每個(gè)研究和每個(gè)階段的參與者人數(shù)和長(zhǎng)期隨訪的持續(xù)時(shí)間不同（圖5和圖6)。

參與臨床試驗(yàn)研究每個(gè)階段的志愿者人數(shù)各不相同，因?yàn)槊總€(gè)階段都有不同的目標(biāo)。FDA 已分別推薦 20–80、100–300 和數(shù)百至數(shù)千名志愿者參加 I 期、II 期和 III 期。

盡管 FDA 定義了每個(gè)階段的注冊(cè)范圍，但參與者的數(shù)量可能因疾病類(lèi)型而異。罕見(jiàn)病臨床研究的參與人數(shù)將低于普通病臨床研究。在 clinicaltrial.gov 中搜索干細(xì)胞，可以找到只有一名參與者的研究（例如，NCT02235844、NCT02383654、NCT03979898 和 NCT01142856）。發(fā)起人/研究者必須向 FDA 提供關(guān)于選擇如此多志愿者的強(qiáng)有力的文件。每項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究的志愿者，在參加之前，應(yīng)被告知每項(xiàng)研究的招募標(biāo)準(zhǔn)、可能的副作用和研究的優(yōu)勢(shì)。

圖 5. 使用干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)注冊(cè)。

圖 6. 每個(gè)使用干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)研究的持續(xù)時(shí)間。

參與者年齡：約有190,000人參與了所有已完成的使用已注冊(cè)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)研究。每個(gè)臨床研究都在不同的年齡組中進(jìn)行，根據(jù)藥物類(lèi)型、疾病類(lèi)型和贊助商決定，不同研究之間的年齡組有所不同，如圖 7所示。

圖 7. 參與干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的患者年齡。

臨床試驗(yàn)研究數(shù)量：臨床試驗(yàn)研究數(shù)量從2000年到2014年逐漸增加，2014年之后雖然有所波動(dòng)但變化不大（圖8）。2014 年這種增長(zhǎng)的原因尚不清楚，但可能與 EMA 在 2014-2015 年推出的第一個(gè)包含干細(xì)胞的先進(jìn)藥物治療產(chǎn)品 (Holoclar) 有關(guān)。

圖 8. 每年使用干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)比例：( A ) 每年使用干細(xì)胞的新臨床試驗(yàn)研究比例（綠色條）和相應(yīng)注冊(cè)結(jié)果的比例（橙色線）；( B ) 按年份使用干細(xì)胞完成的注冊(cè)臨床試驗(yàn)研究的比例（藍(lán)色條）和按年份使用干細(xì)胞完成的臨床試驗(yàn)研究的更新結(jié)果（橙色線）。

研究地點(diǎn)：據(jù)經(jīng)濟(jì)網(wǎng)報(bào)道，近年來(lái)細(xì)胞治療市場(chǎng)增長(zhǎng)顯著，未來(lái)幾年有望增長(zhǎng)更多；因此，許多國(guó)家都開(kāi)始了這方面的研究。我們來(lái)自 clinicaltrial.gov 的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)使用干細(xì)胞進(jìn)行的臨床試驗(yàn)最多（圖 9)。政府機(jī)構(gòu)、行業(yè)、個(gè)人、大學(xué)和私人組織都投資于干細(xì)胞療法。近年來(lái)，基于干細(xì)胞的公司數(shù)量迅速增加，對(duì)提交的臨床試驗(yàn)研究的簡(jiǎn)要概述表明，這些研究主要旨在為臨床應(yīng)用引入治療產(chǎn)品。因此，我們可以期待將基于干細(xì)胞的產(chǎn)品推向市場(chǎng)。

圖 9. 按參與國(guó)家分類(lèi)的已注冊(cè)和完成的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究：( A ) 已注冊(cè)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的前 10 個(gè)參與國(guó)家；( B ) 基于完成使用干細(xì)胞的注冊(cè)臨床試驗(yàn)的前 10 個(gè)國(guó)家。

如上所述，從實(shí)驗(yàn)室到臨床服務(wù)的轉(zhuǎn)化研究必須經(jīng)過(guò)許多層，每個(gè)層都有自己的要求和衡量標(biāo)準(zhǔn)。因此，將基于干細(xì)胞的新產(chǎn)品推向市場(chǎng)的唯一方法是主管部門(mén)確保該發(fā)現(xiàn)對(duì)于其預(yù)期的人類(lèi)使用是安全有效的，并且該產(chǎn)品已成功通過(guò)所有臨床試驗(yàn)階段。

五、未來(lái)方向

通過(guò)臨床試驗(yàn)引入用于人類(lèi)的新產(chǎn)品的最重要問(wèn)題之一是評(píng)估其安全性。盡管許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)使用干細(xì)胞治療各種疾病。

市場(chǎng)，因?yàn)楸仨氃u(píng)估許多不同的參數(shù)。基于干細(xì)胞的療法有幾個(gè)問(wèn)題，包括長(zhǎng)期擴(kuò)增后的遺傳不穩(wěn)定、干細(xì)胞遷移到身體不適當(dāng)?shù)膮^(qū)域、免疫反應(yīng)等。然而，所有挑戰(zhàn)都取決于干細(xì)胞的類(lèi)型，例如，胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞、iPS）、疾病類(lèi)型、給藥途徑、和許多其他因素。

在過(guò)去的幾年中，已經(jīng)使用干細(xì)胞進(jìn)行了數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中大部分都表明了基于干細(xì)胞的療法的安全性和高效性。再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)有吸引力的未來(lái)選擇是使用細(xì)胞衍生物，包括外泌體、羊水、沃頓氏膠質(zhì)等，用于治療疾病。

最近，這些產(chǎn)品的安全性和有效性已在臨床前研究中得到評(píng)估和優(yōu)化。此外，再生醫(yī)學(xué)使用改良的干細(xì)胞和干細(xì)胞與支架和化學(xué)物質(zhì)的組合來(lái)克服干細(xì)胞治療的挑戰(zhàn)并提高相關(guān)效率是兩個(gè)重要的未來(lái)研究方向。

再生醫(yī)學(xué)市場(chǎng)正在發(fā)展，由于臨床前研究的令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)和可預(yù)測(cè)的經(jīng)濟(jì)效益，專(zhuān)注于細(xì)胞產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的公司之間的競(jìng)爭(zhēng)加劇。因此，近年來(lái)，政府機(jī)構(gòu)、行業(yè)、個(gè)人、大學(xué)和私人組織都大力投資于再生醫(yī)學(xué)市場(chǎng)的發(fā)展，讓我們對(duì)干細(xì)胞療法的未來(lái)充滿(mǎn)希望。

6.結(jié)論

近年來(lái)，再生醫(yī)學(xué)已成為治療多種疾病的一種很有前途的治療選擇。由于它們的治療潛力，包括抑制炎癥或細(xì)胞凋亡、細(xì)胞募集、刺激血管生成和分化，干細(xì)胞可被視為再生醫(yī)學(xué)的良好候選者。

在過(guò)去的 50 年里，超過(guò) 40,000 篇研究論文聚焦于干細(xì)胞療法。由于其巨大的治療潛力，干細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致疾病的多種機(jī)制。然而，包括體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的臨床前研究對(duì)于評(píng)估基于干細(xì)胞的治療的潛力是必要的。

通過(guò)臨床前研究，可以為后續(xù)的臨床研究提供科學(xué)證據(jù)和最佳治療方案。在開(kāi)始基于臨床前數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)之前，申請(qǐng)必須得到相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，例如 FDA、EMA 或其他組織。如果申請(qǐng)是使用以前從未測(cè)試過(guò)的新藥（包括干細(xì)胞），則需要提交 IND 以獲得 FDA 批準(zhǔn)。大約 50% 使用干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)需要 2 到 5 年才能完成。

為盡量減少可能的副作用，每一種新的干細(xì)胞產(chǎn)品都應(yīng)在成功完成 I-IV 期臨床試驗(yàn)后才能獲準(zhǔn)上市。有趣的是，近年來(lái)旨在引入臨床應(yīng)用的干細(xì)胞公司數(shù)量迅速增加。

所以，在不久的將來(lái)，可能會(huì)在臨床市場(chǎng)上找到基于干細(xì)胞的產(chǎn)品。如本文所述，在從實(shí)驗(yàn)室到臨床環(huán)境的路徑上應(yīng)執(zhí)行幾個(gè)步驟。為臨床市場(chǎng)開(kāi)發(fā)新的基于干細(xì)胞的藥物，研究人員應(yīng)遵循有關(guān)當(dāng)局建議的指南。通過(guò)這些可控的開(kāi)發(fā)過(guò)程，研究人員可以實(shí)現(xiàn)安全有效的干細(xì)胞療法，從而將他們的研究理念帶入臨床領(lǐng)域。研究人員應(yīng)遵循有關(guān)當(dāng)局建議的準(zhǔn)則。通過(guò)這些可控的開(kāi)發(fā)過(guò)程，研究人員可以實(shí)現(xiàn)安全有效的干細(xì)胞療法，從而將他們的研究理念帶入臨床領(lǐng)域。研究人員應(yīng)遵循有關(guān)當(dāng)局建議的準(zhǔn)則。通過(guò)這些可控的開(kāi)發(fā)過(guò)程，研究人員可以實(shí)現(xiàn)安全有效的干細(xì)胞療法，從而將他們的研究理念帶入臨床領(lǐng)域。

參考文獻(xiàn)：Mousaei Ghasroldasht, M.; Seok, J.; Park, H.-S.; Liakath Ali, F.B.; Al-Hendy, A. Stem Cell Therapy: From Idea to Clinical Practice. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2850. https:///10.3390/ijms23052850

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