JAK-STAT 信號通路在進化上是保守的。它由配體 (細胞因子)-受體復(fù)合物、JAKs 和 STATs 組成。JAK 家族的 4 個成員分別為 JAK1-3 和 TYK2。STAT 家族成員分別為：STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (STAT5A 和 STAT5B) , 和 STAT6。

圖 1. JAK 的結(jié)構(gòu)和 STAT 蛋白家族的結(jié)構(gòu)^[1]

關(guān)于 JAK/STAT 信號通路激活 

經(jīng)典的 JAK-STAT 信號傳導(dǎo)始于細胞因子與其相應(yīng)的跨膜受體之間的細胞外結(jié)合。兩個細胞因子受體家族，I 型和 II 型 (type I and type II receptors)，是JAK-STAT 信號通路上的兩類重要受體。

細胞/生長因子與相應(yīng)的受體結(jié)合，導(dǎo)致對應(yīng)受體二聚化和相關(guān) JAK 的募集，進而促進 JAK 激活；活化的 JAK 導(dǎo)致結(jié)合受體酪氨酸磷酸化、形成 STATs 的對接位點。

接著，JAK 介導(dǎo) STATs 酪氨酸磷酸化 (p-Tyr)，然后 STATs 從受體上解離形成同源二聚體或異源二聚體。同源二聚或異源二聚的 STATs 易位至靶基因啟動子，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。

圖 2. JAK 家族介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號通路^[3]

為了維持 JAK-STAT 通路的平衡和穩(wěn)定狀態(tài)，許多負調(diào)節(jié)因子參與了 JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)。這些負調(diào)節(jié)因子分為三種類型：活化 STAT 蛋白抑制因子 (PIAS)、SOCS/CIS 家族成員和蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTPs)。

PIAS：PIAS 主要與 STAT 二聚體相互作用，抑制 STAT 與 DNA 結(jié)合，從而阻斷 JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

CIS/SOCS 家族：通過三種方式負向調(diào)節(jié) JAK-STAT 通路：(1) 與酪氨酸激酶受體結(jié)合，阻斷 STAT 的募集；(2) 直接與 JAK 結(jié)合，抑制其激酶活性；(3) SOCS 蛋白結(jié)合 JAK 或 STAT，結(jié)合的 SOCS 蛋白與延長蛋白 B/C-cullin5 復(fù)合物相互作用，然后通過多泛素化和蛋白酶體降解 JAK 或 STAT。

圖 3. 經(jīng)典 JAK-STAT 信號通路的激活和負調(diào)節(jié)^[1]

PTPs：通過與 JAK、STAT 或受體相互作用來抑制 JAK-STAT 通路: (1) 使 STAT 二聚體去磷酸化；(2) 與受體相互作用，使相關(guān)的 JAK 去磷酸化；(3) 在 CD45 (一種跨膜 PTP) 的情況下，抑制 JAK 的磷酸化。

JAK-STAT 通路與炎癥和自身免疫性疾病 

在某些病理狀況下，炎癥過程被認為是身體受到病原體攻擊或損傷時的局部保護反應(yīng)。JAK-STAT 是由細胞因子調(diào)節(jié)的主要信號通路，對于啟動先天免疫、協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫機制以及最終抑制炎癥和免疫反應(yīng)至關(guān)重要。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種全身性、多關(guān)節(jié)的慢性、炎癥性的滑膜關(guān)節(jié)肌肉骨骼疾病。與 RA 相關(guān)的大量組織損傷可發(fā)生在心臟，以及肺、腎臟和血管等。許多參與 RA 的細胞因子 (尤其是 IL-6、IFN-γ、IL-12/23) 通過 JAK-STAT 途徑發(fā)出信號。

炎癥性腸病 (IBD) 是一種慢性或復(fù)發(fā)性胃腸道炎癥性疾病，表現(xiàn)為腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)，其特征是黏膜免疫系統(tǒng)不受控制的炎癥和異常激活。研究認為 IBD 是由多種因素引起的，包括遺傳易感性、環(huán)境因素以及腸道菌群和免疫系統(tǒng)功能的變化。同樣，許多細胞因子通過其促炎或抗炎作用在 IBD 的病理生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，對 JAK/STAT 信號通路是 IBD 的一個有吸引力的潛在治療靶點。

JAK-STAT 通路的抑制劑和前景 

JAK 抑制劑 (JAKinibs) 在治療包括 RA 在內(nèi)的幾種炎癥性疾病中顯示出良好的前景。第一代 Jakinibs 如 Tofacitinib，Baricitinib 和 Ruxolitinib 已經(jīng)被 FDA 批準用于自身免疫疾病。然而，第一代 Jakinibs 的非選擇性 (pan-JAK) 作用可能與不良副作用有關(guān)，下一代 Jakinibs 如 Decernotinib，GLPG0634，Upadacitinib 等則提高了選擇性。然而，增加選擇性也可能降低功效。此外，幾家生物技術(shù)公司正在開發(fā) JAK 抑制劑，目標是創(chuàng)造一種具有最大功效和最小脫靶效應(yīng)的分子，如 SHR0302，Abrocitinib，Delgocitinib 等。

圖 4. 部分 Jakinibs 特點

STATs 抑制劑 

作為 I/II 型細胞因子受體下游的 JAK 底物和關(guān)鍵信號分子，STATs 已被研究為治療炎癥和自身免疫以及惡性腫瘤的有吸引力的靶標。如 STAT3 對于 IL-6 下游的信號傳導(dǎo)至關(guān)重要 (IL-6 調(diào)節(jié) T 細胞和其他免疫細胞產(chǎn)生 IL-17，在風(fēng)濕病的發(fā)病機制中起重要作用)。此外，已在一些人類癌癥和癌細胞系中觀察到 STAT3 和 STAT5 的組成型激活。

但是，STAT 抑制劑開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)包括生物利用度和選擇性問題。例如，STAT1 和 STAT3 之間存在相當大的同源性；不同 STAT 的功能冗余等。但仍有 STAT 抑制劑進入臨床，如 OPB-31121 和 OPB-51602 (STAT3 抑制劑)。

我們相信隨著新數(shù)據(jù)的出現(xiàn)和新藥的繼續(xù)開發(fā)，可能很快還會有更多的 Jakinibs 出現(xiàn)。在未來幾年，Jakinibs 也有望改變自身免疫和風(fēng)濕病領(lǐng)域，因為正在進行的臨床前和臨床相關(guān)研究肯定會確定選擇性、優(yōu)化劑量、配方等可行性和益處，以最大限度地減少不良脫靶，并提高臨床療效。

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