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第一作者：Guangrong Meng 通訊作者：Jin-Quan Yu DOI：10.1002/anie.202214459 引言
Pd(II) 催化游離羧酸的C(sp3)-H活化比傳統(tǒng)的環(huán)鈀化反應(yīng)有了顯著的進(jìn)步。然而，基于這種反應(yīng)性開發(fā)不同的季碳和叔碳中心的模塊化合成，仍有兩個挑戰(zhàn)需要解決：依次進(jìn)行C-H官能團(tuán)化步驟的單一選擇性；反應(yīng)與雜原子的兼容性。通過β-內(nèi)酯化/親核進(jìn)攻可以獲得了顯著的單一C-H官能團(tuán)化選擇性，但是與雜原子的兼容性仍有待解決。 上述問題主要的挑戰(zhàn)在于：具有Lewis堿性的氮原子與金屬催化劑Pd進(jìn)行配位，生成熱力學(xué)穩(wěn)定的無催化活性的Pd-雜芳基化合物。作者發(fā)現(xiàn)，使用強(qiáng)的雙齒配體作為導(dǎo)向基，或者2-取代碘雜芳環(huán)作為反應(yīng)試劑，可以抑制非活性鈀-雜芳基化合物的生成。因此，通過設(shè)計合適的配體，生成活性Pd(II)催化劑，有可能實現(xiàn)羧酸衍生物C-H活化官能團(tuán)化。
根據(jù)他們在C(sp3)-H官能化反應(yīng)研究，發(fā)現(xiàn)單保護(hù)氨基酸（MPAA）配體和吡啶基配體可以實現(xiàn)鈀催化游離羧酸的C-H芳化反應(yīng)。但是，當(dāng)?shù)孜锎嬖趦蓚€α-甲基時，碘代氮雜芳烴不太兼容，容易發(fā)生單芳基和雙芳基化，生成混合物，導(dǎo)致分離困難。 因此，作者選擇特戊酸1a和2-碘吡啶2a為模板底物，進(jìn)行反應(yīng)的嘗試：
經(jīng)過條件探索，獲得最優(yōu)的反應(yīng)條件后， 接下來，進(jìn)行適用性研究：
可以看到，碘代吡啶上還可以兼容F、Cl、Br等鹵素，均可以給出中等至高收率；這些產(chǎn)物可以進(jìn)一步衍生，獲得結(jié)構(gòu)多樣性的化合物。雜芳環(huán)上含有富電子的烷氧基或強(qiáng)吸電子的三氟甲基時，產(chǎn)率均有下降。當(dāng)?shù)孜锓磻?yīng)活性較高時，觀測到部分雙芳基化產(chǎn)物。當(dāng)使用2-碘吡嗪、碘代噻吩和碘代呋喃甲醛時候，反應(yīng)同樣可以順利進(jìn)行，并獲得中等的收率的目標(biāo)化合物。 隨后，作者進(jìn)一步研究不同羧酸底物的反應(yīng)情況：
結(jié)果表明，含有α-偕二甲基的一系列脂肪族羧酸底物，在該反應(yīng)條件下，均可以與碘代吡啶反應(yīng)，生成相應(yīng)的雜芳基羧酸，產(chǎn)率在60-86%。Gemfibrozil（4l）時一種口服降血脂藥物，在最優(yōu)反應(yīng)條件下，以62%的收率得到相應(yīng)的雜芳基化衍生物。羧酸只有一個α-甲基時，也能夠以中等收率進(jìn)行β-C(sp3)-H單雜芳基化。 羧酸α-位含有環(huán)丙基或環(huán)丁基時，也能夠順利地實現(xiàn)β-C(sp3)-H單雜芳基化，收率41-45%。值得注意的是，缺乏Thorpe-Ingold效應(yīng)的α-氫底物以及干擾性的酸性α-C-H鍵通常是碳?xì)涔δ芑磻?yīng)的挑戰(zhàn)底物。在最佳反應(yīng)條件下，含有α-氫的羧酸以中等收率（51%和55%）合成相應(yīng)的單雜芳基產(chǎn)物。 為了深入研究配體在單選擇性上的作用，作者做了一些機(jī)理探究：
沒有配體L11存在下，觀測不到氘代產(chǎn)物；配體L11存在時，羧酸β-甲基大于90%被氘代。這個結(jié)果表明，配體L11可以有效地破除底物碘代氮雜芳烴上Lewis氮對鈀的配位失活作用。單芳基化產(chǎn)物，還可以進(jìn)一步發(fā)生C-H活化 隨后，作者期望探索該方法在游離羧酸較遠(yuǎn)的 γ-C(sp3)-H官能化：γ-雜芳基羧酸很難通過常規(guī)的方法制備獲得，因此，如果能夠?qū)崿F(xiàn)羧酸γ-C(sp3)-H雜芳化，就可以有效地獲得該類化合物。
令人欣慰的是，羧酸5在相同的反應(yīng)條件下，與不同的碘代吡啶順利反應(yīng)，實現(xiàn)了γ-C(sp3)-H雜芳化，并且反應(yīng)產(chǎn)率令人滿意。 作者開發(fā)的這個方法，實現(xiàn)了游離羧酸的單取代選擇性，以及與碘代雜芳烴的兼容，該方法可以應(yīng)用與含有雜芳基的叔碳、季碳中心羧酸化合物的構(gòu)建
作者使用早期開發(fā)的方法，先實現(xiàn)底物1y的β-C(sp3)-H單芳基化，隨后再應(yīng)用目前開發(fā)的方法，進(jìn)一步發(fā)生β-C(sp3)-H單雜芳基化，實現(xiàn)了含有芳基和雜芳基叔碳中心羧酸的構(gòu)建。 類似的，特戊酸1a為底物，使用早期開發(fā)的方法，依次進(jìn)行單烷基化、單芳基化，以及單雜芳基化，可以順利制備得到結(jié)構(gòu)多樣性的季碳中心羧酸產(chǎn)物。 評述 根據(jù)早期的研究，作者進(jìn)一步深化探索，實現(xiàn)了游離羧酸β-和γ-C(sp3)-H單雜芳基化。該研究的成果得益于作者對與手性配體的認(rèn)識與調(diào)控。 此外，作者結(jié)合早期成果，將該方法與之前開發(fā)的C-H烷基化、C-H芳基化結(jié)合，實現(xiàn)了游離羧酸多官能團(tuán)化。 該研究為羧酸化合物的衍生化提供了有力的手段 中懋化工科技有限公司 http://www./ 專注于精細(xì)化學(xué)品和催化劑的研究、開發(fā)、生產(chǎn)及銷售 可以為廣大化學(xué)工作者提供多種類型的催化劑、試劑 歡迎來電（13826061623 or 13554974042）詳詢
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