皮膚創(chuàng)傷是大多數(shù)人一生中面對(duì)的最頻繁的身體傷害。正常皮膚傷口愈合對(duì)生存與健康至關(guān)重要。早在史前時(shí)期，我國神農(nóng)氏就發(fā)現(xiàn)了幫助傷口愈合的草本植物與比較原始的外科治療方法，如壓迫止血。古巴比倫王國漢謨拉比時(shí)代(約公元前1750年)，蘇美爾人較早地在泥板上描述了早期的傷口護(hù)理，包括用啤酒和熱水清洗傷口，以及使用酒渣和蜥蜴糞便等物質(zhì)制成的膏藥包扎傷口?！艾F(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底(約公元前400年)詳細(xì)闡明排出膿液對(duì)于傷口愈合的重要性。直到19世紀(jì)，人們才在控制感染、止血和處理壞死組織方面取得進(jìn)展。

隨著現(xiàn)代分子細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，與傷口愈合相關(guān)的細(xì)胞因子和生長因子的發(fā)現(xiàn)開啟了傷口愈合研究的新時(shí)代。特別是近幾十年，人們利用多種動(dòng)物模型進(jìn)行皮膚傷口愈合研究，取得許多重要突破。本文主要介紹皮膚的結(jié)構(gòu)功能及損傷修復(fù)的過程，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)不同細(xì)胞(包括上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)在傷口愈合中的關(guān)鍵功能，以及無疤痕修復(fù)的潛在機(jī)制。正如希波克拉底所說：“治愈是時(shí)間問題，但有時(shí)也是機(jī)會(huì)問題?！蓖ㄟ^傷口愈合機(jī)制的研究，不遠(yuǎn)的未來皮膚傷口修復(fù)有望得到極大改善，甚至實(shí)現(xiàn)皮膚無疤痕完美再生。

1 皮膚的結(jié)構(gòu)與功能

皮膚是人體的第一道防線，它保護(hù)機(jī)體免受紫外損傷、微生物入侵；同時(shí)，皮膚也能阻止水分流失，保護(hù)機(jī)體內(nèi)臟器官。在日常生活中，我們總是受到各種機(jī)械、化學(xué)刺激或微生物侵襲，因此，皮膚損傷后的快速修復(fù)對(duì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持至關(guān)重要。

皮膚主要由表皮(epidermis)、真皮(dermis)和皮下組織(hypodermis)構(gòu)成(圖1)。表皮是位于皮膚最外層的不斷更新的鱗狀上皮，對(duì)機(jī)體具有重要的保護(hù)作用，防止水分流失、抵抗機(jī)械壓力、排除毒素及參與免疫應(yīng)答[1]。表皮細(xì)胞通過自我更新維持穩(wěn)態(tài)及發(fā)揮功能?；讓咏琴|(zhì)形成細(xì)胞(keratinocyte)通過增殖、分化和遷移等最終形成形態(tài)功能不同的4層，由內(nèi)向外分別是：基底細(xì)胞層(stratum basale)、棘層(stratum spinosum)、顆粒層(stratum granulosum)和角質(zhì)層(stratum corneum)(圖1)。表皮附屬器是一種特殊的表皮結(jié)構(gòu)，包括毛囊、皮脂腺和汗腺。真皮與表皮間通過基底膜相連[2]。真皮層厚于表皮，富含膠原，為皮膚提供抗拉強(qiáng)度和機(jī)械支撐。真皮層的成纖維細(xì)胞(fibroblasts)調(diào)節(jié)纖維蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)組成，與組織損傷修復(fù)及疤痕形成密切相關(guān)。皮下組織位于真皮下方，能緩沖機(jī)械壓力和儲(chǔ)存能量。

圖1 皮膚的結(jié)構(gòu)與附屬器官

據(jù)統(tǒng)計(jì)，人類有100多種皮膚遺傳病以表皮分化異常為特征。干擾表皮細(xì)胞分化將嚴(yán)重影響皮膚屏障功能。最近，科學(xué)家們報(bào)道了多個(gè)與表皮分化相關(guān)的信號(hào)通路，包括TGF-β、Wnt、MAPK等[3]。我們小組將小鼠表皮細(xì)胞中編碼RAPTOR或RICTOR(分別為構(gòu)成mTORC1或mTORC2的主要蛋白)的基因敲除，發(fā)現(xiàn)小鼠表皮分化過程被抑制，表皮屏障功能受損[4-5]。這些研究強(qiáng)調(diào)mTOR信號(hào)對(duì)表皮屏障功能維持是必要的。

2 損傷修復(fù)過程

皮膚損傷修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)過程，涉及一系列細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)在時(shí)間和空間上有序的相互作用。我們可以將皮膚損傷修復(fù)過程人為分成部分重疊的4個(gè)階段，即血液凝固期、炎癥期、增殖期和組織重構(gòu)期(圖2)。損傷愈合過程中的一個(gè)或多個(gè)階段失調(diào)將導(dǎo)致慢性不愈合傷口或病理性疤痕形成。以下將分別介紹上述損傷修復(fù)的過程。

圖2 損傷修復(fù)3個(gè)典型的階段的示意圖：(a)炎癥期；(b)增殖期；(c)組織重構(gòu)期

2.1 血液凝固期

皮膚損傷后，血液從流動(dòng)狀態(tài)變?yōu)槟z凍狀半凝固狀態(tài)的過程即為血液凝固期。血管損傷促進(jìn)血小板激活并聚集，血小板與纖維蛋白(fibrin)結(jié)合形成纖維蛋白凝塊(fibrin clot)，引起血液凝固，抑制局部出血。一般情況下，損傷后12～24 h纖維蛋白凝塊即可充滿損傷部位，為生長因子結(jié)合和細(xì)胞爬行(cell crawl)提供臨時(shí)基質(zhì)[6]，同時(shí)也為傷口提供封閉的環(huán)境，防止機(jī)體失水及病原微生物入侵。此外，激活的血小板可通過脫顆粒釋放多種細(xì)胞因子，如PDGF、CXCL4、TGF-β、IGF等[7]，促進(jìn)后續(xù)損傷修復(fù)過程。

2.2 炎癥期

傷口愈合過程中的炎癥反應(yīng)是一系列免疫細(xì)胞在時(shí)間和空間上有序作用的結(jié)果[8]。組織損傷數(shù)分鐘內(nèi)免疫細(xì)胞迅速浸潤傷口，其中中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是炎癥期最主要的效應(yīng)細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子和趨化因子，招募血液及損傷邊緣的細(xì)胞進(jìn)入傷口局部；同時(shí)，分泌的細(xì)胞因子也能進(jìn)一步促進(jìn)損傷部位細(xì)胞增殖。此外，免疫細(xì)胞分泌多種蛋白酶及活性氧(reactive oxygen species, ROS)抵御病原微生物入侵，并清除破損的細(xì)胞[8-10]。盡管早期炎癥反應(yīng)有利于傷口愈合，但多項(xiàng)研究顯示損傷局部免疫細(xì)胞數(shù)量增加或炎性反應(yīng)時(shí)間延長將引起損傷修復(fù)過程失調(diào)，最終導(dǎo)致長期不愈合傷口或病理性瘢痕形成[11-13]。這主要是由于損傷局部持續(xù)產(chǎn)生的ROS破壞了細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，使正常的皮膚修復(fù)過程失調(diào)。

2.3 增殖期

皮膚損傷2～10天后新的組織開始形成，修復(fù)進(jìn)入增殖期。這一階段主要包括血管新生、肉芽組織形成和再上皮化。血管新生是創(chuàng)傷修復(fù)的關(guān)鍵。巨噬細(xì)胞和損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放FGF-2、VEGF，促進(jìn)血管新生[14-15]。隨后，毛細(xì)血管出芽浸潤損傷部位，與成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞形成肉芽組織，為細(xì)胞新陳代謝提供營養(yǎng)及氧氣。最后，EGF、TGF-β等生長因子刺激損傷邊緣角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、遷移，使損傷真皮實(shí)現(xiàn)再上皮化[16]。再上皮化過程完成后，角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生分化，重新恢復(fù)表皮屏障功能。與此同時(shí)，真皮層成纖維細(xì)胞增殖并遷移至損傷部位，產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)[17]。在這一階段末期，生長因子(TGF-β)或機(jī)械壓力刺激部分成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞表達(dá)肌動(dòng)蛋白(α-smooth)促進(jìn)傷口收縮。

2.4 組織重構(gòu)期

組織重構(gòu)一般發(fā)生在損傷后2～3周，可持續(xù)多年。在這一階段，損傷激活的信號(hào)逐漸減弱。一旦傷口再上皮化完成，角質(zhì)形成細(xì)胞停止增殖和遷移，隨即開始分化。新生組織內(nèi)的血管逐漸成熟，形成一個(gè)功能網(wǎng)[18]。大部分內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞發(fā)生凋亡或從傷口處撤回[19]。早期修復(fù)過程中形成的肉芽組織逐漸被新生的富含膠原的真皮基質(zhì)取代。值得注意的是，正常皮膚組織主要由III型膠原形成筐籃編織結(jié)構(gòu)組成，而損傷部位重構(gòu)為較粗的I型膠原，并形成致密的平行結(jié)構(gòu)[20-21]。表皮附屬器，如毛囊、皮脂腺等在這一過程中一般不能再生。因此，新形成的組織通常與健康組織不同，表現(xiàn)為疤痕，以彈性、抗張強(qiáng)度下降為主要特征。

3 損傷修復(fù)過程中不同細(xì)胞的功能

皮膚損傷修復(fù)涉及不同細(xì)胞之間復(fù)雜而有序的相互作用，包括上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等，通過改變基因表達(dá)和細(xì)胞表型協(xié)同調(diào)節(jié)傷口損傷修復(fù)過程[22-23]。

3.1 上皮細(xì)胞

上皮細(xì)胞(即角質(zhì)形成細(xì)胞)是傷口愈合再上皮化過程的主要執(zhí)行者，通過遷移、增殖和分化恢復(fù)表皮屏障功能。皮膚損傷刺激上皮細(xì)胞改變表型，降解與鄰近細(xì)胞或基底層細(xì)胞間的連接(分別為橋粒、半橋粒)，從而使上皮細(xì)胞從損傷邊緣遷移至損傷局部并增殖[24-26]。新近研究揭示了多種調(diào)控上皮細(xì)胞增殖、遷移的分子機(jī)制，如自噬信號(hào)通路[27]、MicroRNA分子[28-30]及表觀遺傳調(diào)控[31-32]等。上皮細(xì)胞與多種類型細(xì)胞間相互作用，協(xié)同促進(jìn)傷口高效愈合。在炎癥階段，上皮細(xì)胞分泌促炎因子和趨化因子，招募并活化巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等[33]。在增殖初期，上皮細(xì)胞分泌的IL-1和TNF-α刺激成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，而后者進(jìn)一步促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖與遷移[34]。在血管新生階段，上皮細(xì)胞分泌VEGF作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管新生。在損傷修復(fù)末期，成纖維細(xì)胞分泌的TGF-β誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分化，抑制增殖[35]?？偠灾趽p傷修復(fù)階段，上皮細(xì)胞與其他細(xì)胞間的交叉對(duì)話對(duì)創(chuàng)面愈合有重要作用，其中的任何階段不平衡都有可能影響創(chuàng)傷愈合。

3.2 免疫細(xì)胞

研究顯示，人體中多種免疫細(xì)胞與損傷修復(fù)過程密切相關(guān)，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等。在此我們討論最主要的免疫細(xì)胞(中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)的變化對(duì)皮膚損傷愈合過程的影響。

3.2.1 中性粒細(xì)胞

正常情況下皮膚中不含中性粒細(xì)胞。皮膚損傷幾分鐘內(nèi)，血小板脫顆粒產(chǎn)物、細(xì)菌降解產(chǎn)物及細(xì)胞外基質(zhì)分解產(chǎn)物等物質(zhì)迅速招募中性粒細(xì)胞進(jìn)入損傷部位[8-9]。在無持續(xù)感染的情況下，中性粒細(xì)胞通常在損傷部位停留2～5天后凋亡[36]。損傷部位的中性粒細(xì)胞通過吞噬和產(chǎn)生活性氧(ROS)及中性粒細(xì)胞胞外誘補(bǔ)網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NET)抑制病原微生物入侵，清除細(xì)胞碎片[37-38]。皮膚表面通常含有多種共生細(xì)菌或病原菌，因此皮膚損傷后不太可能處于無菌狀態(tài)，總會(huì)招募中性粒細(xì)胞至傷口處。成熟的中性粒細(xì)胞含700多種蛋白，如生長因子、促血管生成因子儲(chǔ)存在顆粒中[39]，在外界信號(hào)刺激下，中性粒細(xì)胞可以直接通過脫顆粒作用迅速釋放多種蛋白，促進(jìn)血管再生、組織修復(fù)等，而不依賴于轉(zhuǎn)錄過程。中性粒細(xì)胞也能通過調(diào)節(jié)其他細(xì)胞功能，間接影響損傷修復(fù)過程。例如，損傷局部巨噬細(xì)胞從早期炎癥表型(即M1型)轉(zhuǎn)變?yōu)楹笃谛迯?fù)表型(即M2型)依賴于其對(duì)凋亡中性粒細(xì)胞的吞噬效應(yīng)[40]。凋亡的中性粒細(xì)胞釋放“eatme”信號(hào)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞上調(diào)吞噬相關(guān)基因表達(dá)，并誘導(dǎo)釋放修復(fù)相關(guān)細(xì)胞因子，如TGF-β和IL-10[40]，提示靶向中性粒細(xì)胞凋亡的藥物具有促進(jìn)傷口愈合的潛力[41]。

臨床前及臨床研究均提示中性粒細(xì)胞對(duì)有效的損傷愈合有重要作用。機(jī)體中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)將導(dǎo)致傷口愈合不良，嚴(yán)重者甚至危及生命[42]。CXCR2受體對(duì)中性粒細(xì)胞募集至關(guān)重要，當(dāng)小鼠CXCR2基因缺陷時(shí)，皮膚再上皮化過程延長，最終導(dǎo)致傷口愈合延遲[43]。此外，機(jī)體衰老導(dǎo)致?lián)p傷修復(fù)受阻似乎也與中性粒細(xì)胞功能有關(guān)。有報(bào)道顯示中性粒細(xì)胞缺失不影響年輕小鼠(約2月齡)傷口愈合，卻能延遲月齡稍大的小鼠(6、10或20月齡)損傷修復(fù)[44]，提示衰老過程伴隨著中性粒細(xì)胞功能改變。值得注意的是，盡管免疫細(xì)胞影響皮膚損傷修復(fù)的多個(gè)方面，但過多炎性細(xì)胞浸潤或激活可能會(huì)導(dǎo)致慢性不愈合傷口或病理性瘢痕形成，從而破壞正常組織結(jié)構(gòu)和功能[45-46]。這說明炎性細(xì)胞在損傷修復(fù)過程中具有兩面性。

3.2.2 巨噬細(xì)胞

皮膚損傷2～3天后，巨噬細(xì)胞募集至傷口處。在健康小鼠中，皮膚損傷愈合通常需要2周，巨噬細(xì)胞浸潤在第3天達(dá)到峰值，第5天開始逐漸減少，到第10天恢復(fù)基線水平[47]。除損傷局部定植的巨噬細(xì)胞，其余大部分由腹膜來源的單核細(xì)胞分化而來[48]。巨噬細(xì)胞參與皮膚損傷修復(fù)的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括宿主防御、炎癥發(fā)生與消退、吞噬及生長因子分泌等。目前，大家一致認(rèn)為，巨噬細(xì)胞具有非常強(qiáng)的可塑性，通過改變表型及基因表達(dá)影響損傷修復(fù)。損傷修復(fù)早期，大部分單核細(xì)胞在組織中極化為促炎的M1型巨噬細(xì)胞，進(jìn)而釋放促炎分子，如IL-6、IL-1β、TNF-α、ROS及NO等，有利于快速清除病原體及凋亡或壞死的組織[49]。隨著傷口愈合推進(jìn)，巨噬細(xì)胞由M1型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇?，即M2型[50]。M2型巨噬細(xì)胞釋放TGF-β、IL-10、VEGF-A等，促進(jìn)損傷修復(fù)[51-53]。巨噬細(xì)胞表型的改變主要與微環(huán)境有關(guān)。但在損傷微環(huán)境中巨噬細(xì)胞是通過何種具體機(jī)制調(diào)節(jié)表型改變及特定組織相關(guān)的巨噬細(xì)胞分型仍然有待將來進(jìn)一步探索。值得讀者注意的是，近年來研究顯示僅僅將巨噬細(xì)胞分為M1和M2型過于簡單，兩者描述的僅僅是比較極端的情況，M1與M2間還存在多種激活表型[54]，但為了研究方便，大部分研究者目前仍然沿用這一表述方式。

鑒于巨噬細(xì)胞在傷口愈合不同階段分泌的因子不同，我們不難理解巨噬細(xì)胞在不同階段對(duì)損傷修復(fù)的貢獻(xiàn)有所差異。利用條件敲除小鼠調(diào)控皮膚損傷后不同階段巨噬細(xì)胞耗竭，結(jié)果顯示：早期耗竭顯著減少肉芽組織和疤痕的形成；中期耗竭導(dǎo)致?lián)p傷組織嚴(yán)重出血；晚期耗竭則對(duì)損傷修復(fù)無顯著影響[55]。同樣，在肝損傷修復(fù)小鼠模型中也顯示不同時(shí)期巨噬細(xì)胞損耗對(duì)組織修復(fù)影響不同[56]。這些研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，巨噬細(xì)胞在損傷修復(fù)過程中有復(fù)雜的作用及動(dòng)態(tài)變化。因此，調(diào)節(jié)損傷修復(fù)過程中特定修復(fù)階段的巨噬細(xì)胞功能和活性或許是促進(jìn)皮膚良好修復(fù)的有效手段。

3.3 內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞位于血管內(nèi)表面，是參與新生血管形成的主要細(xì)胞成分。皮膚損傷后，血供減少及細(xì)胞代謝加速導(dǎo)致?lián)p傷部位缺氧。組織缺氧誘導(dǎo)多種細(xì)胞高表達(dá)HIF1，刺激分泌促血管生成因子VEGF、FGF、PDGF-B、TGF-β等，最終激活內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)新生血管形成[57]。內(nèi)皮細(xì)胞通過出芽的方式啟動(dòng)血管生成。機(jī)體中主要有3種內(nèi)皮細(xì)胞亞群調(diào)控出芽：①接受VEGF信號(hào)，引導(dǎo)出芽的頂端細(xì)胞；②增殖活性強(qiáng)，延長出芽的莖細(xì)胞；③維持血管完整性的方陣細(xì)胞。出芽的內(nèi)皮細(xì)胞最終形成管腔，建立細(xì)胞與細(xì)胞間連接，形成成熟血管網(wǎng)。

內(nèi)皮細(xì)胞表面受體表達(dá)對(duì)血管新生起著重要的作用。生理?xiàng)l件下，內(nèi)皮細(xì)胞表面受體表達(dá)較低，抑制免疫細(xì)胞、血小板與之結(jié)合。在皮膚損傷和趨化因子刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)P-selectin和E-selectin受體，促進(jìn)免疫細(xì)胞黏附并浸潤至損傷部位。同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)ICAM-1或VCAM-1表達(dá)，減慢免疫細(xì)胞遷移速度。實(shí)驗(yàn)顯示，以上基因缺陷將抑制小鼠血管生成及損傷修復(fù)過程[58-60]。這一研究強(qiáng)調(diào)了損傷修復(fù)過程中內(nèi)皮細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用的重要性。

3.4 成纖維細(xì)胞

成纖維細(xì)胞廣泛分布于真皮組織中，分泌富含膠原的細(xì)胞外基質(zhì)。皮膚損傷修復(fù)過程中，血小板或巨噬細(xì)胞釋放PDGF、IL-1β、TNF-α等趨化因子，招募成纖維細(xì)胞進(jìn)入損傷部位。成纖維細(xì)胞分泌MMPs降解纖維蛋白凝塊，產(chǎn)生膠原蛋白，為新生血管生成、肉芽組織形成和再上皮化提供支持和信號(hào)分子。約一周后，部分成纖維細(xì)胞在TGF-β刺激下結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，分化為肌成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞合成ECM蛋白、黏多糖(glycosaminoglycans)等，同時(shí)表達(dá)α-SMA，產(chǎn)生收縮壓力將傷口邊緣連接到一起，從而促進(jìn)傷口愈合。當(dāng)損傷修復(fù)完成后，肌成纖維細(xì)胞凋亡并從傷口清除，這一過程受阻或過度激活將導(dǎo)致纖維化和疤痕形成。因此，探索肌成纖維細(xì)胞的功能及其如何被微環(huán)境調(diào)控或許能為疤痕治療提供更多的選擇。

近年來，成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性引起研究者極大興趣。研究表明，皮膚中的成纖維細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的異質(zhì)性，不同亞群的成纖維細(xì)胞呈現(xiàn)不同的表型，在損傷修復(fù)中有不同的功能，如合成細(xì)胞外基質(zhì)、合成細(xì)胞因子和生長因子及免疫調(diào)節(jié)功能[61-62]。最近，Driskell等[63]研究報(bào)道，乳突狀真皮層的成纖維細(xì)胞主要參與損傷修復(fù)的再上皮化及毛囊形成，而真皮下方的網(wǎng)狀層成纖維細(xì)胞主要參與細(xì)胞外基質(zhì)合成，促進(jìn)早期疤痕形成。在未來，研究導(dǎo)致纖維化或疤痕形成的不同成纖維細(xì)胞亞群對(duì)疾病診斷和靶向治療有重要意義。

4 皮膚無疤痕修復(fù)

眾所周知，傷口修復(fù)的最終結(jié)果通常與傷口大小、組織器官類型、發(fā)育階段及生物種類等密切相關(guān)。淺層皮膚損傷通常能恢復(fù)其屏障功能。但實(shí)際上，大部分損傷，如燒傷、刀傷、感染性傷口等通常深入真皮，這些傷口愈合后往往形成色素沉積的疤痕。疤痕不僅影響美觀，而且可能造成皮膚等器官功能的喪失，影響患者生活質(zhì)量。促進(jìn)損傷修復(fù)并減少疤痕形成，最大限度恢復(fù)皮膚功能是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。目前仍然缺乏有效的疤痕治療策略。研究疤痕形成與完美修復(fù)的潛在關(guān)聯(lián)將為探索新的治療方式提供基礎(chǔ)。

4.1 紋身與無疤痕修復(fù)

疤痕形成與炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[64]，這一觀點(diǎn)在皮膚紋身中被進(jìn)一步證明。紋身師通過電針將染料刺進(jìn)真皮，隨后成纖維細(xì)胞吞噬染料長久保存于細(xì)胞中。有趣的是，盡管紋身引起較大、較深的皮膚損傷，但不會(huì)導(dǎo)致疤痕形成，而同樣大小的切口或組織切除卻總會(huì)形成疤痕。Ferguson及其同事[65]研究揭示，紋身電針較細(xì)小，通常不會(huì)引起炎癥應(yīng)答。另一方面，紋身局部傷口TGF-β1表達(dá)水平較低，而TGF-β1是導(dǎo)致疤痕形成的重要因素[65-66]，因此紋身導(dǎo)致的皮膚損傷能實(shí)現(xiàn)無疤痕愈合。

4.2 胚胎皮膚損傷與無疤痕修復(fù)

胚胎時(shí)期，人體皮膚損傷后能實(shí)現(xiàn)完美修復(fù)[67]，而成年時(shí)期的修復(fù)卻總是伴隨著疤痕的產(chǎn)生。當(dāng)皮膚深層組織損傷時(shí)，會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的結(jié)果——病理性疤痕。臨床上病理性疤痕分為增生性瘢痕和瘢痕疙瘩兩種。胚胎與成年時(shí)期皮膚損傷修復(fù)的差異可歸納為[68-69]：①ECM組成不同。胚胎和成年皮膚膠原纖維的大小及方向不同。胚胎無疤痕傷口主要含富含彈性的膠原III，而成人皮膚傷口主要為較堅(jiān)硬的膠原I，因此傷口修復(fù)后留下疤痕；②胚胎時(shí)期傷口呈現(xiàn)極輕微炎癥反應(yīng)。免疫反應(yīng)的程度、持續(xù)時(shí)間及參與反應(yīng)的免疫細(xì)胞類型均影響損傷修復(fù)的結(jié)果，而胚胎時(shí)期免疫系統(tǒng)不成熟，免疫細(xì)胞總數(shù)較少，且分化程度低；③TGF-β類型不同。與成人傷口完全相反，胎兒傷口TGF-β1表達(dá)較低，而TGF-β3相對(duì)較高。胚胎時(shí)期，TGF-β3信號(hào)能抑制免疫細(xì)胞活性及膠原合成。理解這些不同，將有利于疤痕修復(fù)治療方法的開發(fā)。

4.3 渦旋蟲與組織再生

人體大部分組織與器官再生能力有限。由于意外、手術(shù)或疾病導(dǎo)致的四肢或器官缺失不會(huì)再生出來。盡管一些傷口能愈合，卻伴隨著疤痕的產(chǎn)生。有趣的是，并不是所有的動(dòng)物都如此，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一些低等生物擁有較強(qiáng)的組織再生能力。渦旋蟲是扁形蟲的一種，包括淡水扁蟲和日本三角渦旋蟲，具有很好的組織再生能力，是再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的重要工具。將渦旋蟲切成若干塊，每一小塊最終都會(huì)發(fā)育為帶有頭部和尾巴的新蠕蟲，基因表達(dá)與原蠕蟲也完全一致。

不過令人詫異的是，隨后研究發(fā)現(xiàn)并不是所有的渦旋蟲亞類都具有如此強(qiáng)的再生能力。如乳白線蟲類渦旋蟲的再生能力則有限，含有頭部組織能實(shí)現(xiàn)完全再生，而僅含有尾部不能再生出頭。隨后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象與Wnt信號(hào)通路有關(guān)，抑制Wnt信號(hào)能促進(jìn)其組織再生。人為抑制尾部Wnt信號(hào)后，乳白線蟲尾巴能再生出頭[70]。此外，研究者發(fā)現(xiàn)渦旋蟲的組織再生能力與干細(xì)胞(即成體未分化的細(xì)胞，neoblasts)密切相關(guān)[71-73]。一旦渦旋蟲發(fā)生損傷，干細(xì)胞遷移至傷口處，并在此分化為需要的細(xì)胞類型，實(shí)現(xiàn)組織再生。這一研究提示，干細(xì)胞治療是實(shí)現(xiàn)組織完美修復(fù)極具潛力的治療方式之一。

5 展望

一些較低等生物如扁形動(dòng)物和蠑螈不僅能夠修復(fù)傷口，還具備完全的再生修復(fù)能力。然而，哺乳動(dòng)物的組織再生能力非常有限，損傷后組織器官不能完全恢復(fù)原有的形態(tài)和功能。如何實(shí)現(xiàn)組織完美再生或修復(fù)仍然是一個(gè)尚未解決的醫(yī)學(xué)問題。為什么有些生物和組織在整個(gè)進(jìn)化過程中一直保持著完全再生的能力，而其他生物和組織卻失去了這種能力？現(xiàn)在看來，快速修復(fù)可能是在漫長進(jìn)化過程中生物為了降低感染的一種適應(yīng)。研究不同種類模式動(dòng)物的損傷修復(fù)機(jī)制，將有助于我們理解人體損傷修復(fù)機(jī)制，為更有效實(shí)現(xiàn)完美修復(fù)提供支持。參考文獻(xiàn)：略