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浸潤性乳頭狀癌是一種非常罕見的浸潤性乳腺癌亞型，由含有纖維血管軸心的乳頭組成，乳頭位于擴(kuò)張的導(dǎo)管和微囊中，周圍缺乏肌上皮細(xì)胞（圖8），管狀結(jié)構(gòu)可能存在。細(xì)胞核級別通常較低，有絲分裂數(shù)量低至中等。浸潤性乳頭狀癌需與浸潤性微乳頭狀癌、其他乳腺乳頭狀腫瘤以及具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)移癌相鑒別（見下文）。點(diǎn)擊文章末尾【閱讀原文】查看文獻(xiàn)全文。圖8 浸潤性乳頭狀癌其特征是可見大小不等 的囊性擴(kuò)張（A），周圍伴有明顯浸潤及 局灶性壞死（B），在中倍鏡下可見纖細(xì) 分支乳頭狀結(jié)構(gòu)（C）。 7.其他伴有乳頭結(jié)構(gòu)的乳腺腫瘤 伴有極性反轉(zhuǎn)的高細(xì)胞癌（TCCRP）以前被稱為類似于甲狀腺乳頭狀癌高細(xì)胞亞型的乳腺腫瘤和伴有極性反轉(zhuǎn)的實(shí)性乳頭狀癌。TCCRP是一種罕見的浸潤性乳腺癌亞型，由高柱狀細(xì)胞組成，核極性反轉(zhuǎn)呈實(shí)性排列。TCCRP表現(xiàn)為一個(gè)邊界清楚的腫塊，直徑可達(dá)5厘米。與甲狀腺乳頭狀癌非常相似的原因是它常有乳頭狀和濾泡結(jié)構(gòu)，甚至有膠體樣物質(zhì)和沙粒體，腫瘤細(xì)胞可見核溝及核內(nèi)包涵體（圖9）。細(xì)胞呈高柱狀，具有豐富的嗜酸性胞質(zhì)，富含線粒體，細(xì)胞核位于細(xì)胞的頂部，因此具有“反極性”的外觀。肌上皮細(xì)胞幾乎是缺失的，纖維血管軸心內(nèi)可見泡沫狀組織細(xì)胞。TCCRP通常為三陰性或ER、PR弱陽性，Ki67標(biāo)記指數(shù)常較低。免疫組化中突觸素、嗜鉻粒蛋白A、TTF1和甲狀腺球蛋白陰性，GATA3、GCDFP-15和乳腺球蛋白不同程度陽性。圖9 TCCRP顯示多結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，其中含有纖維 血管軸心（A）。特征是纖細(xì)的纖維間隔（B） 和偶爾可見嗜酸性膠樣物質(zhì)（C）。 絕大多數(shù)TCCRP可檢測到特征性的IDH2R172熱點(diǎn)突變，這在乳腺癌中是非常罕見的。突變的IDH2可通過特異性抗體進(jìn)行免疫組化檢測，部分腫瘤中也存在PRUNE2突變，也可檢測到PIK3CA或PIK3R1的錯(cuò)義突變，但沒有BRAF基因突變。黏液性囊腺癌（MCA）是一種非常罕見的浸潤性乳腺癌，由囊腫、乳頭狀結(jié)構(gòu)和豐富的細(xì)胞外黏液組成（圖10），到目前為止，發(fā)現(xiàn)的病例不足35例，以亞洲女性為主，病例數(shù)量較少可能因?yàn)閷ζ湔J(rèn)識不足。MCA常發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，表現(xiàn)為可觸及的腫塊，超過一半的病例腫塊直徑≥4 cm。MCA邊界清楚，在超聲上顯示低回聲結(jié)節(jié)。典型的大體表現(xiàn)為膠狀囊腫，鏡下可見明顯的乳頭狀結(jié)構(gòu)伴水腫的纖維血管軸心，分級乳頭及黏液囊腫樣結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞呈柱狀，核位于基底部，簇狀或分支狀排列，產(chǎn)生大量黏液。在突起的乳頭頂端可見鱗狀桑葚樣小體或漂浮的微乳頭簇，這被認(rèn)為是鑒別MCA和其他乳腺黏液性癌的一個(gè)有用的診斷線索。當(dāng)無DCIS時(shí)，由于與胰腺、闌尾和卵巢黏液性腫瘤組織學(xué)特征有重疊，應(yīng)排除轉(zhuǎn)移，一組免疫組化標(biāo)記物，如CK7、CK20、CDX2和GATA3，有一定幫助。與典型表達(dá)ER和PR的單純性黏液癌相比，MCA是三陰性乳腺癌，大多數(shù)MCA行根治性乳腺切除術(shù)，淋巴結(jié)受累在MCA中很罕見，預(yù)后良好。由于缺乏大量病例的長期隨訪，建議謹(jǐn)慎對待治療結(jié)論。圖10 黏液囊腺癌由囊腫組成，并含有豐富的 黏液（A），纖細(xì)的纖維間隔被覆嗜酸性腫瘤 細(xì)胞，頂端漂浮細(xì)胞簇（C），腫瘤細(xì)胞內(nèi) 顯示豐富的黏液產(chǎn)物（D）。 7.3伴有乳頭狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移到乳腺的腫瘤 來自卵巢癌、胃腸道黏液性腫瘤，特別是胰腺、腎細(xì)胞癌、肺腺癌、甲狀腺乳頭狀癌和前列腺導(dǎo)管腺癌的轉(zhuǎn)移都可伴有乳頭狀結(jié)構(gòu)，類似于乳腺的原發(fā)性乳頭狀腫瘤。本文報(bào)道一例類似SPC的轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤。免疫組化有助于鑒別診斷，可能對某些病例的診斷至關(guān)重要。微乳頭狀DCIS（MP DCIS）是一種以微乳頭為特征的DCIS。與乳頭相比，微乳頭缺乏纖維血管軸心。MP DCIS常與微鈣化相關(guān)。據(jù)報(bào)道，保乳手術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高。MP DCIS的腫瘤細(xì)胞核呈低級別，通常累及中小導(dǎo)管（圖11）。MP DCIS可能與其他類型的DCIS（如篩狀型、實(shí)體型）同時(shí)發(fā)生。高分子量角蛋白（CK5或CK14）有助于鑒別MP DCIS和具有微乳頭狀模式的UDH。圖11 一個(gè)小導(dǎo)管微乳頭狀和乳頭狀DCIS（A） 鄰近見浸潤性乳頭狀癌（未顯示）。MP DCIS 的特征是微乳頭缺乏纖維血管軸心，微乳頭狀 增生可見典型的三角形結(jié)構(gòu)（B,C），免疫組化 CK5表達(dá)缺乏基底分化的細(xì)胞（D）。 浸潤性微乳頭狀癌（IMPC）特征是裂隙內(nèi)的細(xì)胞簇呈由內(nèi)而外的生長模式。IMPC表現(xiàn)為可觸及的腫塊，影像學(xué)特征多變，常顯示微鈣化，高度懷疑惡性。單純型IMPC患病率為2%，大約低于混合型IMPC伴NST的4倍。裂隙內(nèi)可見實(shí)性巢狀或索狀腫瘤細(xì)胞，與周圍間質(zhì)分離，類似收縮裂隙，易侵犯脂肪組織或淋巴管（圖12）。腫瘤細(xì)胞呈反極性模式，即“由內(nèi)而外”的排列方式，可通過EMA或MUC1免疫組化顯示。圖12 浸潤性微乳頭狀癌的特征是“由內(nèi)而外”的 生長模式（A），EMA免疫組化顯示極向反轉(zhuǎn) （B），與其不同的是，浸潤性乳腺癌NST， 伴間質(zhì)收縮，EMA為陰性。 大多數(shù)IMPC ER和（或）PR陽性,HER2特殊的不完全U型或基底外側(cè)膜染色模式，這對目前HER2免疫組化的解釋指南提出了挑戰(zhàn)，在10%-30%的IMPC中可見HER2的擴(kuò)增，而三陰性表型則很罕見。與浸潤性乳腺癌NST相比，單純型IMPC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，腫瘤分級更高，淋巴管更易侵犯，因此預(yù)后較差。與低水平腫瘤間質(zhì)內(nèi)浸潤性淋巴細(xì)胞（TILs）的IMPC相比，IMPC伴有較高水平TILs預(yù)后更差，這與IMPC管腔表型（luminal型）相一致。免疫組化GATA3、WT1和PAX8有助于排除轉(zhuǎn)移性卵巢漿液性癌。7.6分泌性乳腺癌伴乳頭狀結(jié)構(gòu)生長型 分泌性乳腺癌（SBC）非常罕見，其特征是具有明確診斷意義的t（12；15）（p13；q25）易位，導(dǎo)致ETV6-NTRK3基因融合，SBC多見于絕經(jīng)后婦女，但也可發(fā)生于任何年齡及男性。SBC表現(xiàn)為緩慢生長的腫塊，與乳頭狀瘤等良性病變具有相同的影像學(xué)特征。有時(shí)可見以乳頭狀為主的模式，導(dǎo)致CNB的診斷具有挑戰(zhàn)性。SBC由一組異質(zhì)性細(xì)胞組成，包括嗜雙色性胞質(zhì)的細(xì)胞、頂漿分泌細(xì)胞或空泡狀細(xì)胞（圖13）。嗜酸性細(xì)胞外物質(zhì)PAS、黏液卡紅和阿辛藍(lán)染色持續(xù)存在。SBC通常表現(xiàn)為三陰性表型，但已觀察到低ER表達(dá)和ER?/PR+表型。S100和乳球蛋白通常呈陽性。GCDFP15的表達(dá)一直存在爭議。Pan-TRK免疫組化已被認(rèn)為是診斷SBC的有用工具，對于轉(zhuǎn)移性SBC患者或許可選擇性使用NTRK抑制劑治療。與IBC-NST相比，SBC的臨床病程是緩慢的。圖13 分泌性癌具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的 空芯針活檢（A），實(shí)性區(qū)（B） 向微囊區(qū)過渡，腔內(nèi)含有嗜酸性 分泌物（C）和明顯的乳頭結(jié)構(gòu) （D）是典型的細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征。 乳腺腺肌上皮瘤（AME）的特征是上皮-肌上皮表型，異質(zhì)性結(jié)構(gòu)，包括明顯的乳頭狀模式。AME非常罕見，主要發(fā)生在絕經(jīng)后的婦女。影像學(xué)上，它顯示分葉狀致密腫塊，邊緣通常不清楚。AME的診斷應(yīng)限于雙相細(xì)胞學(xué)特征伴明顯肌上皮成分膨脹和增生的病例（圖14）。AME與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤具有不同的生物學(xué)行為，而良性乳頭狀病變通常為局灶性增生（圖15），在乳頭狀A(yù)ME中彌漫性膨脹增生。AME可以是ER陽性或陰性，并具有不同的基因組特征（例如ER陰性的AME中HRASQ61熱點(diǎn)突變）。圖14 伴有部分乳頭狀生長模式的腺肌上皮瘤 顯示多結(jié)節(jié)狀，有厚的纖維血管間隔（A）和 膨脹的肌上皮細(xì)胞結(jié)節(jié)（*）。肌上皮結(jié)節(jié)顯示 腺樣和梭形細(xì)胞生長模式（B），增殖的肌上皮 細(xì)胞可結(jié)合免疫組化CK14（C）calponin（D） 和P63（E）顯示。 圖15 導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴肌上皮細(xì)胞 增生（A*）肌上皮細(xì)胞（B）通過 p63（C）和CD10（D）顯示。 目前WHO分類區(qū)分了AME和惡性AME，然而，非典型和惡性特征的區(qū)分極具挑戰(zhàn)性。最近，發(fā)表了以下關(guān)于區(qū)分AME和惡性AME的詳細(xì)定義，原位惡性AME包括具有典型AME結(jié)構(gòu)的病變，其中上皮成分顯示出DCIS特征，非典型細(xì)胞表現(xiàn)為篩狀或?qū)嵭陨L模式，邊界清楚或?qū)Ч軆?nèi)樣結(jié)構(gòu)生長，上皮細(xì)胞外周通?？梢娂∩掀ぜ?xì)胞層。惡性AME（同義詞：浸潤性腺肌上皮癌）顯示AME結(jié)構(gòu)，但也具有足以診斷惡性腫瘤的特征，包括細(xì)胞異型性、核分裂象增加、壞死、伴有明顯的浸潤灶和間質(zhì)反應(yīng)，腫瘤惡性成分既可以是腔面上皮，也可以是肌上皮成分，或兩者均為惡性。乳頭腺瘤（NA）是一種良性腫瘤，最初描述為乳頭旺熾型乳頭瘤病。NA女性和男性均可發(fā)生，年齡范圍很廣（5個(gè)月至89歲）。臨床上，它可類似于乳頭的佩吉特病，真皮-表皮交界處被認(rèn)為是起源部位，乳暈下導(dǎo)管累及一般是乳頭狀瘤的一個(gè)共同特征。組織學(xué)上，可觀察到腺病、乳頭狀增生和普通型導(dǎo)管增生的混合模式，常伴有鱗狀上皮化生或大汗腺化生（圖16）。硬化的存在可能導(dǎo)致假浸潤生長模式，應(yīng)用CK5、ER和肌上皮標(biāo)記物，有助于鑒別DCIS或浸潤性癌。常見PIK3CA基因突變，K-RAS和BRAF的突變也可能發(fā)生其中。復(fù)發(fā)與不完全切除相關(guān)。圖16 乳頭腺瘤表現(xiàn)為真皮-表皮交界處的 腫塊（A），周圍有一個(gè)大導(dǎo)管，局灶 可見普通型導(dǎo)管增生伴乳頭狀結(jié)構(gòu)（B）。 8.具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的非腫瘤性病變 各種非腫瘤性病變可表現(xiàn)為乳頭狀或微乳頭狀結(jié)構(gòu)，其中有幼年乳頭狀瘤病、旺熾型男性乳腺發(fā)育癥伴導(dǎo)管上皮微乳頭狀增生、乳頭狀大汗腺化生和乳頭狀UDH（乳頭狀導(dǎo)管內(nèi)增生）。這些病變不在本綜述的討論范圍內(nèi)，沒有進(jìn)一步詳細(xì)討論。乳腺乳頭狀病變是一組異質(zhì)性的腫瘤性和非腫瘤性疾病，其中一些可能導(dǎo)致診斷困難。免疫組化，特別是肌上皮標(biāo)記物，有助于鑒別診斷。三陰性乳腺癌伴乳頭狀結(jié)構(gòu)罕見，并被認(rèn)為是非浸潤性的TNBC。良性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的臨床治療似乎由于經(jīng)驗(yàn)增加避免了過度治療，變得更加保守，同時(shí)嚴(yán)格保持非手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)。在這方面，增加對分子基因改變的認(rèn)識將有助于優(yōu)化治療策略。Kulka J, Madaras L, Floris G, Lax SF. Papillary lesions of the breast. Virchows Arch. 2022 Jan;480(1):65-84. doi: 10.1007/s00428-021-03182-7. Epub 2021 Nov 3. PMID: 34734332; PMCID: PMC8983543.姚晶 住院醫(yī)師
青海市第五人民醫(yī)院病理科 顏紅柱 副主任醫(yī)師 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院病理科主任 本文系NGDP新病理團(tuán)隊(duì)編譯
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