Molnupiravir（莫努匹韋）是由默沙東開(kāi)發(fā)的一款抗新冠口服藥物，其靶點(diǎn)為RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），該藥物于2021年底在英國(guó)和美國(guó)獲批上市。這也是首個(gè)獲批上市的抗新冠口服藥物。在2022年，Molnupiravir 的全球銷售額已超過(guò)50億美元，雖然遠(yuǎn)低于另一款抗新冠口服藥物 Paxlovid 的189億美元的銷售額，但 Molnupiravir 在某些國(guó)家和地區(qū)仍廣受歡迎。

然而，一項(xiàng)最新研究顯示，一些服用 Molnupiravir（莫努匹韋）的新冠感染者產(chǎn)生了新的突變株，這些新冠突變株不僅保持存活，而且還能進(jìn)一步傳播。

這項(xiàng)研究表明，Molnupiravir（莫努匹韋）的廣泛使用可能正在推動(dòng)新的SARS-CoV-2突變株的出現(xiàn)，這引發(fā)人們擔(dān)心該藥物可能會(huì)延長(zhǎng)新冠大流行，甚至重新引發(fā)新冠大流行的擔(dān)憂。

該研究于2023年1月27日發(fā)表在了預(yù)印本平臺(tái) medRxiv 上【1】，論文題為：Identification of a molnupiravir-associated mutational signature in SARS-CoV-2 sequencing databases，論文作者來(lái)自劍橋大學(xué)、弗朗西斯·克里克研究所、利物浦大學(xué)、帝國(guó)理工學(xué)院，以及一位獨(dú)立研究者。

病毒學(xué)家 William Haseltine 曾多次表達(dá)對(duì)Molnupiravir的擔(dān)憂，他表示，在Molnupiravir治療中存活的新冠病毒突變株會(huì)與現(xiàn)有的新冠病毒競(jìng)爭(zhēng)，這會(huì)為我們招致災(zāi)難。但默沙東的發(fā)言人否認(rèn)該藥物會(huì)導(dǎo)致廣泛傳播的變異株的出現(xiàn)。其他研究人員則表示，隨著SARS-CoV-2的廣泛傳播，病毒自然會(huì)快速變異，不必庸人自擾。

從一開(kāi)始，就有研究人員擔(dān)心Molnupiravir的作用機(jī)制，因?yàn)樗峭ㄟ^(guò)在新冠病毒基因組中導(dǎo)致突變來(lái)抑制病毒的增殖。這會(huì)帶來(lái)兩個(gè)擔(dān)憂，一是該藥物除了導(dǎo)致新冠病毒變異，還可能會(huì)導(dǎo)致服藥的人基因變異（這種副作用目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)），另一個(gè)是變異的新冠病毒如果繼續(xù)存活和增殖，可能會(huì)變得比之前更具傳染性和致病性。在FDA批準(zhǔn)該藥物前，默沙東的發(fā)言人表示上述擔(dān)憂只是一種有趣的假設(shè)。

盡管如此，還是有一些科學(xué)家開(kāi)始從國(guó)際GISAID數(shù)據(jù)庫(kù)保存的SARS-CoV-2基因組序列中可能由Molnupiravir引起的變異。該藥物不會(huì)引起新冠病毒RNA基因組隨機(jī)突變，還是更可能引起特定的核酸替換，例如鳥(niǎo)嘌呤（G）轉(zhuǎn)換為腺嘌呤（A），胞嘧啶（C）轉(zhuǎn)換為尿嘧啶（U）。

Ryan Hisner，是美國(guó)印第安納州門(mén)羅市的一名中學(xué)教師，他從2022年8月開(kāi)始對(duì)可疑新冠突變株進(jìn)行分類，并識(shí)別出數(shù)十個(gè)顯示出上述特定核酸替換的序列。他在推特上向一些科學(xué)家表達(dá)了自己的擔(dān)憂，最終，帝國(guó)理工學(xué)院的病毒學(xué)家 Thomas Peacock 與他合作進(jìn)行了進(jìn)一步研究。他們聯(lián)合了幾位病毒學(xué)家系統(tǒng)回顧了GISAID數(shù)據(jù)庫(kù)中的1300多萬(wàn)條SARS-CoV-2基因組序列，從中分析那些具有20個(gè)以上突變位點(diǎn)的序列。

他們系統(tǒng)地回顧了GISAID中1300多萬(wàn)條SARS-CoV-2序列，并分析了那些具有20多個(gè)突變位點(diǎn)的序列。結(jié)果顯示，有很大一部分突變具有標(biāo)志性核酸替換，而且大多都始于2022年，也就是在Molnupiravir開(kāi)始廣泛使用之后。

他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，具有這些標(biāo)志性核酸替換的序列在廣泛使用Molnupiravir的國(guó)家（例如美國(guó)、澳大利亞、英國(guó)）比沒(méi)有使用Molnupiravir的國(guó)家（比如法國(guó)、加拿大）高出100倍，追蹤這些序列上傳的日期和所在位置顯示，一些突變株正在社區(qū)中傳播。

研究團(tuán)隊(duì)表示，現(xiàn)在尚不清楚這些變化是否會(huì)導(dǎo)致更具致病性或傳染性的新冠突變株。但 William Haseltine 把這種危險(xiǎn)比作養(yǎng)虎為患。

默沙東的發(fā)言人表示，新冠病毒的基因變異與Molnupiravir之間的聯(lián)系并未得到證實(shí)，也沒(méi)有證據(jù)表明任何抗病毒藥物會(huì)促進(jìn)循環(huán)變異的出現(xiàn)。

而在這篇預(yù)印本論文之前，已經(jīng)有兩項(xiàng)研究對(duì)Molnupiravir提出了擔(dān)憂。

首先是一項(xiàng)于2022年12月22日發(fā)表在預(yù)印本平臺(tái) medRxiv 的論文【2】，該研究對(duì)9名新冠病毒感染者進(jìn)行了多次SARS-CoV-2基因組測(cè)序，結(jié)果顯示，接受Molnupirvir治療的感染者在10天內(nèi)平均每個(gè)人有30個(gè)新的SARS-CoV-2基因組變異，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)未接受Molnupirvir治療的感染者。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這種常用的抗病毒藥物Molnupirvir可以加速免疫功能受損的患者的新冠病毒進(jìn)化，可能會(huì)產(chǎn)生新的變異，并延長(zhǎng)大流行的時(shí)間。

而另一項(xiàng)同一天發(fā)表在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》的臨床研究論文顯示【3】，Molnupiravir按每天服用兩次，劑量為800mg，持續(xù)五天，并沒(méi)有降低已接種新冠疫苗的高危人群的新冠病毒感染后的住院率或死亡率，只是將新冠感染者的恢復(fù)時(shí)間加快了幾天。

劍橋大學(xué)臨床微生物學(xué)家 Ravindra Gupta 認(rèn)為，這些研究還不能證明Molnupiravir是導(dǎo)致危險(xiǎn)的SARS-CoV-2新突變株出現(xiàn)的原因，但《柳葉刀》發(fā)表的這項(xiàng)臨床研究論文表明，Molnupiravir的益處有限，以至于不值得為其冒險(xiǎn)。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究確實(shí)提出了一個(gè)值得考慮的問(wèn)題：是否應(yīng)該繼續(xù)使用Molnupiravir來(lái)治療新冠？