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驚悚或科幻類型的影視劇作品中，有個(gè)經(jīng)典故事背景設(shè)定：因地球板塊變動(dòng)、全球變暖、人為開采或探險(xiǎn)等變化因素，深埋冰層之中或隱匿于地底之下的超強(qiáng)生物體（病毒、細(xì)菌、真菌、蟲蟲、外星人、小怪物之類的）從休眠狀態(tài)中蘇醒，并開始襲擊人類。

可你知道嗎，隨著細(xì)胞衰老、表觀遺傳學(xué)的改變，埋藏在我們基因組中的“遠(yuǎn)古病毒”也會(huì)被喚醒。

來自中國科學(xué)院的劉光慧研究組、曲靜研究組、張維綺課題組聯(lián)手合作，借助各種靈長(zhǎng)類動(dòng)物和嚙齒動(dòng)物的衰老模型，揭秘人體內(nèi)的“遠(yuǎn)古病毒”在人體衰老過程中的重要作用。文章于近日發(fā)表在頂刊《細(xì)胞》上[1]。

研究結(jié)果顯示，隨著年齡增長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致人類基因組中的人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（HERV）轉(zhuǎn)錄激活。HERV的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可通過激活細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)來誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，并以旁分泌的形式在細(xì)胞間傳遞衰老信息，觸發(fā)其它年輕細(xì)胞的衰老程序。通過阻斷HERV的轉(zhuǎn)錄或細(xì)胞間傳染，則能夠有效改善細(xì)胞、組織和個(gè)體的衰老現(xiàn)象。

論文首頁截圖

在幾百萬年前，外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒入侵人體并整合至人類基因組 。經(jīng)過突變、缺失等遺傳變異的積累在人體中進(jìn)入“沉睡”狀態(tài)，成為人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（HERV），占人類基因組8%[2]。

HERV序列由兩側(cè)的兩個(gè)長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTRs），以及編碼基因gag、pro、pol和env組成（分別編碼衣殼和基質(zhì)蛋白、蛋白酶、整合酶、包膜蛋白）[2]。大多數(shù)HERV高度失活，不再編碼蛋白質(zhì)，不過也有部分家族成員仍具備編碼完整病毒蛋白顆粒所需的開放閱讀框，例如整合入人類基因組時(shí)間最短的HERV家族成員，即HERV-K（HML-2）亞組[3,4]。

HERV序列結(jié)構(gòu)[2]

在過去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，HERV被視作“垃圾”DNA序列。然而隨著研究愈加深入，科學(xué)家們意識(shí)到，HERV在特定生理和病理?xiàng)l件下，可通過遺傳或表觀遺傳機(jī)制對(duì)宿主造成有害或有利的影響。比如，某些HERV的表達(dá)對(duì)于人類胚胎發(fā)育至關(guān)重要；同時(shí)，一些HERV的異常激活卻與癌癥、自身免疫性疾病等相關(guān)[2]。可以說，HERV激活正如同打開“潘多拉魔盒”一般。

劉光慧、曲靜、張維綺等研究人員注意到，隨著年齡增長(zhǎng)細(xì)胞會(huì)發(fā)生一系列表觀遺傳學(xué)變化，進(jìn)而啟動(dòng)相關(guān)衰老程序。那么，本來屬于基因組中非編碼部分的HERV，是否會(huì)在此條件下意外蘇醒？

首先，基于體外構(gòu)建的兒童早衰綜合征、成年早衰綜合征、復(fù)制性衰老、生理性衰老的人間充質(zhì)干細(xì)胞模型和人成纖維細(xì)胞衰老模型，以及RNA熒光原位雜交（RNA-FISH）、免疫熒光染色等技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞中HERV-K發(fā)生表觀遺傳去抑制修飾，且HERV-K轉(zhuǎn)錄被異常激活，細(xì)胞內(nèi)HERV-K的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（病毒蛋白和病毒樣顆粒）積累。

HERV-K的逆轉(zhuǎn)錄病毒樣顆粒在衰老細(xì)胞（LP）中積累；

而在年輕細(xì)胞（EP）幾乎沒有

此外，研究者們還獲取了年輕人和老年人的原代間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示，老年人比年輕人的原代間充質(zhì)干細(xì)胞中HERV-K轉(zhuǎn)錄物水平高5倍以上。

果然，在衰老過程中，深埋HERV-K的凍土出現(xiàn)融化。那么，HERV-K激活對(duì)細(xì)胞衰老和個(gè)體衰老有何影響呢？

利用CRISPR-dCas9系統(tǒng)，研究者們靶向操縱HERV-K的轉(zhuǎn)錄活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靶向激活HERV-K轉(zhuǎn)錄活性，可誘導(dǎo)年輕個(gè)體來源的間充質(zhì)干細(xì)胞衰老；反之，在衰老細(xì)胞中靶向抑制HERV-K轉(zhuǎn)錄活性，則減輕了細(xì)胞衰老現(xiàn)象。

另外，使用DNA甲基化抑制劑（5-AZA）來調(diào)控年輕細(xì)胞的表觀遺傳修飾后同樣可以觀察到，HERV-K轉(zhuǎn)錄激活，并加速細(xì)胞衰老。

也就是說，細(xì)胞中發(fā)生的表觀遺傳修飾（例如與衰老相關(guān)的DNA去甲基化）“喚醒”了這個(gè)古老病毒，而HERV-K的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物水平上調(diào)是細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)因素。

進(jìn)一步研究表明，正是細(xì)胞固有的病毒防御機(jī)制，將自己一步步推向衰老。在細(xì)胞內(nèi)，HERV-K的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物會(huì)激活cGAS-STING通路介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)IL1-β、IL-6等促炎因子水平上調(diào)，表現(xiàn)出衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。

另一方面，衰老細(xì)胞還會(huì)將衰老“傳染”給年輕細(xì)胞。HERV-K的逆轉(zhuǎn)錄病毒樣顆粒被衰老細(xì)胞釋放出來后，通過旁分泌將衰老信號(hào)傳遞給年輕細(xì)胞，并依賴于cGAS-STING通路驅(qū)動(dòng)其衰老。

機(jī)制圖，配合上面部分內(nèi)容食用

隨后，研究者們檢測(cè)了不同年齡的食蟹猴和人類個(gè)體中，ERVW （猴體內(nèi)的一種內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒亞科）和HERV-K表達(dá)水平。

根據(jù)人類捐贈(zèng)者的皮膚和血清樣本檢測(cè)結(jié)果顯示，HERV-K反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物水平隨年齡增長(zhǎng)而顯著增加。不僅如此，他們還用志愿者的血清在體外培養(yǎng)人間充質(zhì)干細(xì)胞，結(jié)果觀察到，來自老年人的血清會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)HERV-K反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物水平，引發(fā)先天免疫反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞衰老。

HERV-K可作為評(píng)估人類衰老的潛在生物標(biāo)志物

最后，研究者們?cè)噲D尋找應(yīng)對(duì)“遠(yuǎn)古病毒”的策略。

結(jié)果顯示，利用遺傳學(xué)手段敲低小鼠內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（MMTV）的表達(dá)，或者使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥物（阿巴卡韋）治療小鼠后，老年小鼠的軟骨厚度、骨密度增加，握力增強(qiáng)，且整體身體得分提高和短期記憶力提高，衰老以及衰老相關(guān)炎癥減輕。在體外實(shí)驗(yàn)中，靶向病毒包膜蛋白（env編碼蛋白）的中和抗體則可以保護(hù)年輕細(xì)胞免受“感染”，阻斷HERV-K逆轉(zhuǎn)錄病毒樣顆粒在細(xì)胞間的傳遞。

給22個(gè)月大的小鼠關(guān)節(jié)腔每周注射阿巴卡韋，小鼠的炎癥反應(yīng)減輕、骨骼退化得到緩解

總體來說，劉光慧、曲靜、張維綺等研究人員基于多種衰老模型發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒被異常激活，其反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物不僅會(huì)促進(jìn)細(xì)胞衰老，還可以“感染”其它年輕細(xì)胞、通過旁分泌在組織內(nèi)擴(kuò)大衰老信號(hào)。

這項(xiàng)研究結(jié)果表明，人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒HERV-K可作為評(píng)估人類衰老的潛在生物標(biāo)志物，以及減輕組織和細(xì)胞衰老的潛在治療靶點(diǎn)。同時(shí)，研究者們?cè)诖艘蔡岢鲇行У膽?yīng)對(duì)策略，成功緩解小鼠的個(gè)體衰老現(xiàn)象，并表示，需要進(jìn)一步研究來摸清衰老過程中HERV-K的整個(gè)生命周期，以及從衰老細(xì)胞到年輕細(xì)胞的傳遞過程。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www./cell/fulltext/S0092-8674(22)01530-6

[2]Zhang Q, Pan J, Cong Y, Mao J. Transcriptional Regulation of Endogenous Retroviruses and Their Misregulation in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2022 Sep 4;23(17):10112. doi: 10.3390/ijms231710112.

[3]Subramanian, R.P., Wildschutte, J.H., Russo, C., and Coffin, J.M. (2011).

Identification, characterization, and comparative genomic distribution of

the HERV-K (HML-2) group of human endogenous retroviruses. Retrovir[1]ology 8, 90.

[4]Vargiu, L., Rodriguez-Tome′ , P., Sperber, G.O., Cadeddu, M., Grandi, N.,

Blikstad, V., Tramontano, E., and Blomberg, J. (2016). Classification and

characterization of human endogenous retroviruses; mosaic forms are

common. Retrovirology 13, 7.

本文作者丨張艾迪