回眸風(fēng)云激蕩的2022，重溫臨床研究的累累碩果，薈萃睡眠醫(yī)學(xué)診療前沿、循證與規(guī)范。

2022年，國(guó)內(nèi)外睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了一系列重要進(jìn)展，特別是我國(guó)學(xué)者在臨床和基礎(chǔ)多個(gè)研究方向上獲得了一些突破性成果。值此新年之際，神經(jīng)時(shí)訊特別邀請(qǐng)到蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院劉春風(fēng)教授就2022年睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究進(jìn)展進(jìn)行深度解讀和總結(jié)。

一、指南共識(shí)更新發(fā)布

2022年12月，美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)（AASM）發(fā)布了《快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙（RBD）管理指南》，該指南為RBD患者的管理提供了臨床實(shí)踐建議。主要包括：（1）幫助患者保持安全的睡眠環(huán)境，特別是移走床邊銳器或可能造成傷害的物體，或者在其邊緣和床頭板墊上墊子；（2）患有嚴(yán)重RBD的患者建議與他們的伴侶分開(kāi)睡覺(jué)，或者在其之間放一個(gè)枕頭；（3）在有條件的情況下，建議臨床醫(yī)生使用氯硝西泮、褪黑激素等藥物治療成人孤立性RBD或繼發(fā)性RBD[1]。

2022年9月，由睡眠呼吸暫停評(píng)估和治療領(lǐng)域的多學(xué)科專(zhuān)家組成的國(guó)際合作組織發(fā)表了《成人阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）高危人群篩查與管理專(zhuān)家共識(shí)》。該共識(shí)提出了OSA的定義、病理生理學(xué)、流行病學(xué)、疾病風(fēng)險(xiǎn)因素、篩查方法、診斷測(cè)試類(lèi)型、多種治療模式及OSA、OSA治療對(duì)多種共病的影響，包括OSA改善的指標(biāo)，OSA最佳的篩查方法，制定氣道正壓治療依從性和縱向護(hù)理策略，加強(qiáng)其替代方案和手術(shù)的選擇，并對(duì)氣道正壓和手術(shù)治療的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估[2]。

睡眠障礙是帕金森?。≒D）的一種常見(jiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀。近年來(lái)，在PD睡眠障礙發(fā)病機(jī)制、臨床評(píng)估、治療方法等方面均取得新進(jìn)展。為更好地指導(dǎo)我國(guó)醫(yī)師臨床實(shí)踐，基于當(dāng)前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2022年5月，發(fā)布了《中國(guó)帕金森病睡眠障礙管理專(zhuān)家共識(shí)》(點(diǎn)擊可查看）。通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)外近年來(lái)發(fā)表的PD睡眠障礙領(lǐng)域相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，進(jìn)一步規(guī)范了我國(guó)PD睡眠障礙的診斷與治療[3]，提出了PD睡眠障礙應(yīng)進(jìn)行綜合評(píng)估，并建議在優(yōu)化運(yùn)動(dòng)癥狀治療的前提下，實(shí)施個(gè)體化治療。

發(fā)作性睡病以日間過(guò)度思睡、猝倒及夜間睡眠紊亂為主要特征。常發(fā)生在兒童學(xué)校學(xué)習(xí)階段，病程貫穿求學(xué)和個(gè)性發(fā)展關(guān)鍵時(shí)期，臨床癥狀嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、生活和社會(huì)功能，但未引起足夠的重視。2022年5月，《中國(guó)發(fā)作性睡病診斷與治療指南》發(fā)布，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展、新藥的應(yīng)用，在流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制、實(shí)用量表、藥物治療等方面對(duì)我國(guó)現(xiàn)有指南進(jìn)行了及時(shí)更新[4]。

二、睡眠與疾病

大量研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)間過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)與慢性疾?。ㄈ缧难芗膊『桶┌Y）有關(guān)，但仍有許多懸而未決的問(wèn)題。目前尚不清楚睡眠時(shí)間如何影響人體從健康狀態(tài)到1種或多種慢性疾病的轉(zhuǎn)化。2022年10月，倫敦大學(xué)Sabia團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)25年的英國(guó)人口學(xué)調(diào)查（Whitehall Ⅱ隊(duì)列研究）發(fā)現(xiàn)，對(duì)于50歲的人群而言，每晚睡眠時(shí)間＜5 h會(huì)增加多種慢性病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（包括卒中、PD、癡呆和腫瘤）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)間過(guò)短會(huì)增加20%的由健康狀態(tài)向慢性病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

睡眠對(duì)于人類(lèi)健康的影響是復(fù)雜的。在某些疾病特定情況下，睡眠似乎產(chǎn)生了有害影響，比如對(duì)于一些癌癥患者。蘇黎世聯(lián)邦理工的Diamantopoulou團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，相比于清醒期，乳腺癌患者的腫瘤細(xì)胞在睡眠期間更容易從原位轉(zhuǎn)移到全身各部位；乳腺癌患者中，多達(dá)80%～90%的循環(huán)腫瘤細(xì)胞在睡眠期間產(chǎn)生，發(fā)病機(jī)制可能涉及有絲分裂基因僅在休息階段顯著上調(diào)，使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力提高。這一重大發(fā)現(xiàn)可能提示將來(lái)抗轉(zhuǎn)移治療的時(shí)間應(yīng)當(dāng)推遲到夜晚[6] 。

睡眠障礙的非藥物治療是一個(gè)前沿方向，光照療法是近年來(lái)一種重放異彩的療法，采用補(bǔ)充光源可以對(duì)包括失眠、抑郁、帕金森等神經(jīng)退行性疾病所導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂的情況進(jìn)行改善。筆者團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)最新研究顯示，在對(duì)27例PD患者進(jìn)行連續(xù)7 d、每天1 h的10 000 Lux強(qiáng)光干預(yù)后，患者的認(rèn)知功能得到一定改善；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，合并日間嗜睡的PD患者接受強(qiáng)光干預(yù)后，夜間睡眠和日間嗜睡均會(huì)有顯著改善[7]。提示光照治療可以用于神經(jīng)退行性疾病生物節(jié)律紊亂的重要干預(yù)措施。

三、睡眠與疾病診斷

一項(xiàng)來(lái)自麻省總醫(yī)院在Sleep上的研究論文表明，睡眠紡錘波可作為神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物。研究對(duì)紡錘體檢測(cè)參數(shù)的探索確定了研究流體智力的最佳參數(shù)，并揭示了慢速和快速紡錘體參數(shù)相互作用的影響。在167名成年人的睡眠相關(guān)試驗(yàn)中，描述了紡錘波檢測(cè)參數(shù)設(shè)置如何影響紡錘波與認(rèn)知之間的關(guān)聯(lián)，并確定了與認(rèn)知表現(xiàn)最相關(guān)的參數(shù)。研究人員發(fā)現(xiàn)，睡眠紡錘波與所謂的流體智力密切相關(guān)，流體智力依賴(lài)于抽象思維和解決問(wèn)題的能力，在癡呆癥的早期階段會(huì)下降。研究結(jié)果支持睡眠紡錘波作為一種基于睡眠的流體智力生物標(biāo)志物，通過(guò)優(yōu)化這一基于睡眠的認(rèn)知生物標(biāo)志物的檢測(cè)，進(jìn)一步研究以檢測(cè)神經(jīng)退行性疾病中這種生物標(biāo)志物的敏感性[8]。

來(lái)自首爾國(guó)立大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于智能手機(jī)錄音評(píng)估OSA嚴(yán)重程度的算法模型[9]。在該研究中，被試進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)的同時(shí)，使用智能手機(jī)收集夜間發(fā)聲行為，通過(guò)人工智能模型將錄音處理后，分析夜間錄音并評(píng)估OSA嚴(yán)重程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AHI閾值分別為5、15和30個(gè)事件/h時(shí)，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率分別達(dá)到88.2%、82.3%和81.7%，ROC曲線(xiàn)下面積為0.9、0.89和0.90。

來(lái)自麻省理工學(xué)院電氣工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)系的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種人工智能模型，通過(guò)收集夜間呼吸模式來(lái)檢測(cè)PD，并根據(jù)夜間呼吸信號(hào)跟蹤其進(jìn)展。數(shù)據(jù)被分為呼吸帶數(shù)據(jù)集和無(wú)線(xiàn)數(shù)據(jù)集兩組：第一組研究來(lái)自于多導(dǎo)睡眠描記儀（PSG）的睡眠研究，并使用呼吸帶來(lái)記錄被試整個(gè)晚上的呼吸情況；第二組使用無(wú)線(xiàn)電裝置以非接觸式的方式收集夜間呼吸。結(jié)果顯示，對(duì)于使用呼吸帶測(cè)量信號(hào)的模型，曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.889，靈敏度為80.22%，特異性為78.62%；而通過(guò)無(wú)線(xiàn)電信號(hào)檢測(cè)夜間睡眠呼吸模式的模型，AUC為0.906，靈敏度為86.23%，特異性為82.83%。連續(xù)多天檢測(cè)可以提高可靠性，只需12個(gè)晚上的數(shù)據(jù)，即可將檢測(cè)結(jié)果可靠性提高到0.95。該研究提供了客觀(guān)、無(wú)創(chuàng)的PD家庭評(píng)估的可行性，同時(shí)也為PD早期診斷及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了初步證據(jù)[10]。

來(lái)自斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于多導(dǎo)睡眠圖來(lái)預(yù)測(cè)年齡和死亡率的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。研究人員基于2500個(gè)多導(dǎo)睡眠圖對(duì)年齡進(jìn)行建模，并在7個(gè)年齡（20歲至90歲之間）的不同隊(duì)列中的10 699個(gè)多導(dǎo)睡眠圖中對(duì)其進(jìn)行測(cè)試，分析了模型的年齡估計(jì)誤差與全因死亡率和心血管死亡率之間的相關(guān)性。該研究提供了一個(gè)基于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)心血管事件死亡率及壽命的可靠模型[11]。

四、睡眠障礙的藥物及治療

Lemborexant（Lem）已經(jīng)在歐美等國(guó)家上市，研究提示其改善入睡和睡眠維持療效確切。SUNRISE 2是一項(xiàng)12個(gè)月的全球性、多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組的3期研究，包括6個(gè)月的安慰劑對(duì)照期和6個(gè)月的積極治療期。納入的949例失眠患者被隨機(jī)分配（其中包括178例亞洲受試者），接受口服安慰劑或Lem 5 mg或10 mg治療并進(jìn)行分析。亞洲受試者的分析發(fā)現(xiàn)，在第12個(gè)月時(shí)，與基線(xiàn)相比，減少主觀(guān)睡眠潛伏期變化中位數(shù)（5 mg為25.7 min，10 mg為27.1 min）；在第12個(gè)月時(shí)，與基線(xiàn)相比，平均減少主觀(guān)睡眠覺(jué)醒時(shí)間（5 mg為51.7 min，10 mg為32.6 min）[12]。

2022年初，美國(guó)FDA批準(zhǔn)IDORSIA公司的Daridorexant用于治療入睡困難和/或睡眠維持困難的成年失眠癥。Daridorexant是一種雙重食欲素受體拮抗劑，通過(guò)阻斷促醒神經(jīng)肽食欲素與其受體結(jié)合，從而抑制失眠患者過(guò)度活躍的覺(jué)醒通路。該藥的批準(zhǔn)基于兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床Ⅲ期研究，該研究共納入1854例失眠癥患者，并隨機(jī)接受50 mg、25 mg、10 mg的Daridorexant或安慰劑治療，主要終點(diǎn)為治療后1個(gè)月和3個(gè)月的入睡后覺(jué)醒時(shí)間（WASO）與睡眠潛伏期（LPS）相比基線(xiàn)的變化。結(jié)果顯示，50 mg組患者的WASO/LPS明顯縮短，且日間嗜睡顯著減少，患者睡眠質(zhì)量得到明顯改善[13]。

五、睡眠機(jī)制

來(lái)自瑞士伯爾尼大學(xué)的研究人員研究了大腦如何在有夢(mèng)睡眠期間對(duì)情緒進(jìn)行分類(lèi)以及鞏固積極情緒的儲(chǔ)存，同時(shí)抑制負(fù)面情緒的鞏固。這項(xiàng)研究確定了睡眠在心理健康中的重要性，并為新的治療策略提供了依據(jù)——在小鼠中發(fā)現(xiàn)胞體-樹(shù)突解耦現(xiàn)象。此外，可能與睡眠期間這種胞體-樹(shù)突狀解耦有關(guān)的急性或慢性心理健康問(wèn)題，包括急性和慢性壓力、焦慮、抑郁、恐慌，甚至是快感缺乏、無(wú)法感受到快樂(lè)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為更好地理解人類(lèi)睡眠期間的情緒處理鋪平了道路，并為治療創(chuàng)傷性記憶的不良處理提出了新的治療靶點(diǎn)[14]。

睡眠對(duì)人體健康具有至關(guān)重要的作用，尤其體現(xiàn)在認(rèn)知方面。既往的研究已表明睡眠有助于促進(jìn)創(chuàng)造力、鞏固記憶，但大多數(shù)研究都集中在快速眼動(dòng)睡眠（REM）和慢波睡眠在創(chuàng)造力方面的作用，而非快速眼動(dòng)睡眠的第一階段（N1）對(duì)于創(chuàng)造力的作用則鮮少被關(guān)注。2022年初，巴黎索邦大學(xué)Lacaux團(tuán)隊(duì)公布了一項(xiàng)有趣的研究，參與者被要求以一個(gè)明確的規(guī)則解出一道數(shù)學(xué)問(wèn)題，且未被告知有捷徑可以更快地完成問(wèn)題，然后他們手拿著瓶子在扶手椅上休息30 min。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入睡眠狀態(tài)并在淺睡眠狀態(tài)下至少15 s的參與者，發(fā)現(xiàn)解題捷徑的概率相比清醒的參與者增加了2倍，而進(jìn)入深度睡眠的參與者沒(méi)有出現(xiàn)該現(xiàn)象。結(jié)果提示，在睡眠的開(kāi)始階段（N1期）存在一個(gè)創(chuàng)造力的窗口[15]。

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組稿/編輯 | 譚靜妮 審校 | 董曉慧