撰文 ｜趙永新

在博士即將畢業(yè)的時候，原本研究血管發(fā)育的湯楠告訴博導，她覺得肺氣管發(fā)育很有意思，今后想做這方面的研究。

“我建議你換個方向?！?美國加州大學圣迭戈分校的蘭迪·約翰遜(Randy Johnson)教授善意地提醒她：全世界得肺病的大多是發(fā)展中國家的窮人，制藥公司不愿意在藥物開發(fā)上投錢，研究經(jīng)費也很難申請。

約翰遜給湯楠出了個主意：你還是研究乳腺吧，這是國際上的大熱門，經(jīng)費容易拿，文章也好發(fā)。作為生命科學領域的頂尖學者，約翰遜還兼任瑞典皇家學院客座教授、諾貝爾獎委員會成員(即諾貝爾獎的提名人)，其學術影響力和判斷力毋庸置疑。

湯楠并沒有聽導師的勸告，而是憑自己的興趣研究起了肺氣管發(fā)育。

“其實肺是個挺不容易的器官，它相當于人體的空氣凈化器、交換器，我們在這里說話的時候，每小時大約要吸入、呼出 450 升的氣體。不像有的器官可以休息，肺白天黑夜都在干活兒，要不停地一擴一收，呼氣吸氣?！?/span>

湯楠說，盡管全世界都知道肺是非常重要的人體器官，但無論國內、國外，肺研究都是個冷門的小學科。因此，關于肺的研究一直比較薄弱，過去 20 年里幾乎沒有新進展。

從無到有，她在肺器官發(fā)育和肺再生領域，做出了一系列的重要發(fā)現(xiàn)。

2012 年 11 月，湯楠結束 15 年的留學生涯回國，成為北生所的實驗室主任、博士生導師，開始了獨立研究。這一選擇，轉變的不光是她的身份，還有研究重點。她把研究重點從自己熟悉的肺氣管發(fā)育，轉到了完全陌生的肺再生上。

促使她做出這一轉變的，是當年 7 月 1 日《新英格蘭醫(yī)學雜志》上刊發(fā)的一篇論文。

這篇論文的作者是英國的一名醫(yī)生。15 年前，他給一位 33 歲的女性肺癌患者切除了左肺，之后每年給這位患者的肺做高清度核磁共振影像檢查，觀察肺的變化情況。經(jīng)過長達 15 年的連續(xù)觀察和對比分析，這位醫(yī)生得出一個非常確定的結論：這位患者的左側肺切除后，右側肺里的肺泡數(shù)量增加了 64%，肺功能也增強了。

“哇，原來人的肺也可以再生！”湯楠看得熱血沸騰。

早年當過醫(yī)生的湯楠知道，醫(yī)學界此前公認的觀點是肺不能再生。人的肺受到損傷后，只會代償性增生，肺的體積會變大，但肺泡的數(shù)量不會增加。這位英國醫(yī)生卻用無可辯駁的事實，顛覆了人們的傳統(tǒng)認知。

肺再生，確切地說，是肺泡再生。

早在 300 年前，科學家們就發(fā)現(xiàn)了肺泡的存在。肺的結構跟樹有些類似：氣管先分化為支氣管，支氣管再經(jīng)過 20 多級反復分支，形成無數(shù)更細微的細支氣管；細支氣管的末端膨大成囊，囊的四周長出很多鼓鼓、中空的小囊泡——肺泡。一般人可能想不到，成年人的肺泡居然有 3 億 ~5 億個之多，如果把這些肺泡全部鋪平，面積大約為 75~100 平 方米，有半個網(wǎng)球場那么大。

肺的氣體交換功能，主要是通過肺泡完成的。肺泡的周圍分布著許多毛細血管，吸入肺泡的富含氧氣的氣體，透過肺泡壁和毛細血管壁進入血液，靜脈血就變?yōu)楹踟S富的動脈血，并隨著血液循環(huán)輸送到全身各處；肺泡周圍毛細血管里所含的二氧化碳等廢氣，則透過毛細血管壁和肺泡壁進入肺泡，通過呼氣排出體外。

在科學界，“再生”并不是一個新話題。就連普通人都知道，人的毛發(fā)、 皮膚、小腸等損傷、減少以后都可以再生。特別是隨著干細胞研究的不斷深入，科學家們已經(jīng)知道，除了可以分化成多種組織細胞的“萬能干細胞”——胚胎干細胞，人體的許多組織、器官里還有多種成體干細胞，在組織、器官受損后，可以定向分化、增殖成新的細胞。毛發(fā)、皮膚和小腸的再生，就是由這些器官內的成體干細胞完成的。但是，關于人的肺泡能不能再生，直到這位英國醫(yī)生的論文發(fā)表，才有了定論。

“這位英國醫(yī)生的發(fā)現(xiàn)，相當于拉了一條線?！弊x完論文，湯楠意識到，肺泡再生對于全世界的科學同行來說，都是一個陌生的領域。想到這里，湯楠心生歡喜：在國際科學舞臺上開拓一片新天地，不正是自己多年的夢想嘛！

夢想很美好，現(xiàn)實很殘酷。當湯楠帶著學生一下子撲到肺泡再生上，才發(fā)現(xiàn)自己到了一片遍地荊棘的無人區(qū)。

盡管做博士后時研究的是肺氣管，但當時湯楠對肺泡的了解幾乎為零。

她先通過查閱文獻，了解這一領域的最新研究進展。費了半天勁，只搜到一點非常有限的基礎性資料。肺泡的壁由單層的上皮細胞構成，上皮細胞分為兩種：一種是又扁又平的一型細胞，主要負責氣體交換；一種是立體的二型細胞，除了分泌表面活性物質降低肺泡的表面張力、便于氣體交換，它還是肺泡上皮細胞中的干細胞，可以分化成一型細胞。文獻能告訴她的就這么多，后面的工作就得靠自己帶著學生摸索了。

研究肺泡再生不能直接在人身上做，湯楠選了小鼠作為模式動物。小鼠的肺跟人的肺非常接近，同時小鼠繁殖快，好培育。小鼠培養(yǎng)好后，一項基礎性的工作是把小鼠的肺切除一葉，然后觀察肺泡在剩下的肺葉里是怎么再生的。

剛開始，湯楠認為肺切除是個很簡單的小手術，只要手腳夠快，就可以把小鼠的胸腔打開，切下一葉肺，同時保證小鼠繼續(xù)存活，這樣就不用買昂貴的呼吸機了。結果，小鼠一開胸就死掉了?？磥?，呼吸機是非買不可了。于是，她先讓實驗室管理員李娟咨詢呼吸機，調查哪一種又便宜又實用。

“可見我們最開始有多外行、多天真！”回憶這段經(jīng)歷，湯楠忍不住哈哈大笑。

類似肺切除這種很基礎但沒人做過的事，還有很多。肺切除的問題剛解決，新的難題又來了。研究肺泡中的一型細胞和二型細胞，需要先把這兩種粘連在一起的細胞完好無損地分離開，并進行體外培養(yǎng)、觀察。在現(xiàn)代生命科學研究中，細胞分離本來是很容易做的，但湯楠沒想到小鼠的肺泡細胞分離極其困難。

盡管科學家 1955 年就發(fā)現(xiàn)了肺泡的一型細胞，但五六十年過去了，始終沒有人能把它與二型細胞完整地分離。原因在于一型細胞太特別了，它不僅是普通細胞的 500 倍大，而且細胞壁特別薄，最薄的地方只有 40 納米(1 納米約為人的頭發(fā)絲的 1/50000)。在高倍顯微鏡下做剝離實驗時，一不小心就會把一型細胞壁弄破了。細胞壁一破，整個細胞就死掉了，后面的活兒就沒法干了。

面對接踵而至的問題和愁眉苦臉的學生，自以為抗壓能力很強的湯楠也有點兒沉不住氣了。

那段時間，不光所里的同事不知道湯楠在做什么，就連她本人在研究過程中也經(jīng)常不知道自己在做什么。她和她的學生仿佛置身伸手不見五指的黑洞， 既看不到盡頭，又不知道該往哪里走。

她開始意識到，自己在進行一場豪賭。

一個人的時候，湯楠開始閉門思過：肺泡再生值不值得自己把實驗室的全班人馬都押上去賭？這樣做難道僅僅是為了滿足自己的科研激情嗎?問題這么多，難度這么大，如果 5 年之內做不出像樣的成果怎么辦？自己還好說，大不了換個地方，但學生如果沒有像樣的論文，畢業(yè)都是問題......

思來想去，湯楠不再糾結，還得咬著牙堅持。

因為她想清楚了，做這項研究并不只是為了滿足自己的科研興趣，除了科學上的價值，還有巨大的臨床需求。當過醫(yī)生的她知道，無論國內還是國外，肺病都是危及生命的重癥、頑癥，比如肺癌、慢阻肺、肺纖維化等。而這些重大疾病，大都與肺泡再生有關。沒有了解就談不上治療，只有把胚胎肺泡發(fā)育、肺泡再生機制等基礎的科學問題搞清楚，才有可能采取手段進行干預，促進肺泡的再生，恢復肺功能，進而挽救數(shù)以億計的患者的生命。開組會的時候，她把自己的想法告訴了學生。大家聽了都頻頻點頭，但就是打不起精神。

“湯老師，我也認為這項工作很有意義，但做起來真是太難了。”一個學生小聲說。

“做科研本來就很難，何況我們做的都是別人沒做過的。”湯楠打了個比方: 大家都玩過挖寶的電子游戲吧？太容易挖到的肯定都是不值錢的大路貨，而真正的寶藏，一定是埋在地下、不容易挖到的?！?/span>

“我相信地下一定有寶藏，只要我們'咔咔咔’不停地挖，就一定能挖到。你們說是不是？”

“是！”辦公室的氣氛活躍起來。

“那大家就別呆著了，繼續(xù)干活兒吧！” 

“我還是挺能忽悠學生的吧？”說到這里，湯楠自己都樂了。

2017 年夏我第一次采訪湯楠時，她隨口說的一句話刻在了我腦子里。

湯楠回國剛開始做肺泡再生研究那幾年，幾乎每天面對的都是令人頭疼的問題，有的學生忍不住抱怨：湯老師，問題怎么這么多啊？

湯楠的回答是：問題多，意味著機會也多。

“您的思維方式真特別。”我忍不住贊嘆。

“實際上也是這么回事。”湯楠說，“其實做科研最怕的就是你提不出問題，或者找不到問題。就拿肺再生來說，因為不知道的問題太多，所以只要你有一點兒突破，就屬于新發(fā)現(xiàn)，可以結題、發(fā)論文了，雖然我們從來不這樣做。”

對于發(fā)論文，她的要求是：每一篇發(fā)出去的文章都要被同行當作“圣經(jīng)” 來讀。只有這樣，你才能在科研上站住腳，別人也才會跟著你做。

學生們也很佩服湯楠看問題的獨特角度。她的學生武慧娟告訴我，做實驗通常有兩種結果：陰性和陽性。一般來說，拿到陽性的結果就說明你的設想是對的，你沒有瞎折騰。但更多時候是費了半天勁兒，拿到的結果是陰性的。

“這個時候就會很郁悶。我們去找湯老師，她就會從一個特別積極的角度分析：結果是陰性的，說明我們又排除了一種可能性。排除了一種可能性，可能就預示著另外一種可能性。我們要不要朝另外一條路再探索一下呢？”武慧娟笑著說，“所以每次跟湯老師聊過之后，我就覺得其實陰性結果也沒那么糟糕，也就沒那么消極了。后來臉皮就比較厚了，碰到不理想的結果就比較坦然，壓力也就沒有那么大了?！?/span>

關于壓力，湯楠的理解是：壓力太大，把人搞抑郁了當然不行，但人生還是需要經(jīng)歷一定時間、一定程度的壓力。一切來得太容易，就可能沒有勇氣或者不愿意努力繼續(xù)往前走。

說起來容易做起來難。在采訪中我了解到，他們實驗室的每個課題，都要花幾年才能完成。通常的情況是，一個問題，學生做了幾個月都沒有進展。

即便如此，湯楠也是不急不躁。她經(jīng)常告誡學生，在科研上，千萬不能忽悠自己。遇到墻不能繞著走，要想辦法把墻上的磚一塊一塊地敲掉?！叭绻憷@著走，可能就把關鍵問題繞過去了?！?/span>

關鍵問題不能回避，細節(jié)上也不能含糊。實驗室每周都會開組會，每個學生向大家匯報實驗進展。有時候學生在某個細節(jié)上講得不清楚，湯楠就會讓他停下來，重新講一遍，直到大家聽明白為止。

2020 年夏，湯楠和學生討論問題 趙永新攝

她的名言是：魔鬼都藏在細節(jié)里。

對于學生來說，這些要求還不是最難的。最難的，是找到“FIGURE FIVE”。在湯楠看來，一項好的研究，或者說一篇好的論文，要有“FIGURE FIVE”。

“從 FIGURE ONE 到 FIGURE FOUR，是描述'是什么’和'怎么發(fā)生的’， 但 FIGURE FIVE 才是文章的精華，就是要解釋'為什么’。前面費了洪荒之力， 完成了從 FIGURE ONE 到 FIGURE FOUR, 就可以發(fā)很好的文章了。但對于我和我的團隊來說，我們真正想做的，是如何'ONE MORE STEP’( 再進一步 )， 去發(fā)掘現(xiàn)象背后的機理，盡管這一步更難做?！?/span>

對于這一點，湯楠的學生王諍深有體會。

高個子、黑皮膚的王諍，是 2013 年年初到湯楠實驗室的。他告訴我，挖機理是一件很痛苦的事情，需要花與前四步同樣甚至更長的時間。

“為了挖出機理，你必須下更大的功夫去做更基礎、更下游的東西，經(jīng)常是進一步退三步，跌倒，爬起來，跌倒，再爬起來，一步一步地往前邁?！彼卵坨R，揉了揉因長時間盯電腦而發(fā)紅的眼睛，“這就是所謂'痛并快樂著’ 吧。你經(jīng)歷的黑暗越長，黎明也會更燦爛、更美妙?！?/span>

他告訴我，自己跟湯老師讀博最大的收獲，是樹立了一個重要的信念——做正確的科研，即一定要發(fā)現(xiàn)真正有意義、有價值的東西，不能為了發(fā)論文去做科研。

之所以這樣要求學生，除了科學理念使然，湯楠還有另一層考慮：北生所實行的是長期穩(wěn)定支持，自己拿的經(jīng)費也還可以，又不用像其他單位的同行那樣要花時間和精力申請基金，所以應該有良心，做些真東西。

為隨時對比實驗數(shù)據(jù)和圖像，湯楠的辦公桌前擺放著兩臺碩大的聯(lián)機電腦顯示屏。兩臺顯示屏上的屏保圖片，都是一朵盛開的荷花。

湯楠告訴我，把荷花作為屏保，除了個人喜好，也是為了紀念一項來之不易的研究成果——在世界上首次運用實時動態(tài)成像方法，直觀地描述了肺泡的發(fā)育過程，并進一步闡明了在細胞因子與機械力的雙重調控下肺泡上皮細胞分化的過程。這項成果不僅為體內很多干細胞的增殖分化研究提供了新的思路，對波特綜合征、肺功能不全等疾病的預防和治療也有重要的參考價值。

2018 年 2 月 5 日出版的國際學術期刊《發(fā)育細胞》的封面文章刊發(fā)了這項成果。封面的圖案，是所里的同事石孟利幫忙設計的，典型的中國風：蓮藕代表肺泡祖細胞，荷葉代表扁平的肺泡一型細胞，花苞則代表立方體的肺泡二型細胞。

這項成果前后花了 6 年時間，主要貢獻者是論文的第一作者——博士研究生李蛟。說話輕聲細語、做事慢條斯理的李蛟，2013 年 7 月加入湯楠實驗室后，接手了一個一直沒有突破的課題：采用世界上最前沿的雙光子顯微鏡成像技術，實時、連續(xù)觀察小鼠胚胎肺的發(fā)育過程，從中了解肺泡的發(fā)育過程，弄清肺泡上皮細胞的發(fā)育、分化機制。

湯楠告訴李蛟：“這個事情沒有人做過，你自己慢慢摸索、慢慢去試。你需要任何條件，我都會想辦法滿足你。”

“這個課題沒那么難吧？”北京航空航天大學生物工程系畢業(yè)的李蛟在本科和碩士研究生期間一直鼓搗各種電子儀器、生物儀器，加入湯楠團隊之前還曾做過一個類似的課題——脂肪細胞脂滴的形成，所以對湯楠的話半信半疑。

按照湯楠的指導，李蛟先著手搭建胚胎小鼠體內、體外的肺活體成像系統(tǒng)。做了不久，李蛟就發(fā)現(xiàn)這個實驗太折磨人了!

以相對容易的胚胎小鼠體外肺活體成像為例。做這項實驗，首先要把胚胎小鼠的肺取出來，想方設法讓它在體外存活。別說做了，光聽就讓人頭大：要想讓胚胎肺活下去，先要保證胚胎心臟的完整，然后給心臟扎一針，給它打培養(yǎng)基，這樣可以通過心臟和肺血管循環(huán)，給胚胎肺輸入營養(yǎng)。胚胎小鼠的心臟被肺包裹著，全加起來只有一小粒黃豆那么大。而胚胎小鼠的心臟也就一個小米粒那么大，要在小米粒大小的地方找到小鼠的左心室、右心室，找到合適的 位置再扎一針，操作的時候針頭稍微一偏，很容易就會把心室扎穿。小鼠的心臟一漏，就沒法給肺里輸入培養(yǎng)基，胚胎肺就難以存活......

肺胚胎發(fā)育的中國風示意圖 湯楠供圖

李蛟做了幾個月，還是沒有取得太大進展。他找到湯楠，低著頭說:“湯老師，這活兒太難了。”

“沒事兒，你別著急，慢慢來?！睖屗?，和他一起討論實驗中遇到的具體困難，告訴他可以嘗試什么樣的方法。遇到她自己搞不定的，就和李蛟一起到所里的技術輔助中心，向那里的老師請教。

“如果沒有湯老師的支持，我真是堅持不下來?！崩铗愿嬖V我，光是搭建胚胎小鼠肺活體成像系統(tǒng)，就花了兩年多?！拔覀儗嶒炇颐恐荛_一次組會，大家輪流介紹自己的科研進展。那兩年中，其他同學每次都有或大或小的進展，而我每次都說'我這段時間又沒有做成功，怎么都沒能拿到結果’。湯老師總是說'沒關系，你去試就好了’。”

就這樣，不知道扎壞了多少個胚胎肺，李蛟花了 3 年多時間，終于建立起穩(wěn)定的胚胎小鼠肺活體成像系統(tǒng)，并在國際上第一次成功實現(xiàn)了對小鼠胚胎肺發(fā)育全過程的連續(xù)、實時觀察。之后，他又進行了后續(xù)的生化實驗和分析、研究，然后和湯楠花了半年多時間撰寫、修改論文，直到 2018 年 2 月成果才發(fā)表。

2017 年夏，湯楠在實驗室 趙永新攝

“別著急，慢慢來?！碑攲W生因實驗失敗或進展緩慢而焦慮、郁悶時，湯楠就會開導他們：只要你有自己的獨門絕活兒，別人再怎么樣都搶不走你的東西，是你的就是你的。

“事實也證明是這樣。”已轉入另一個新課題“小鼠成體肺再生活體成像” 的李蛟摸摸腦袋，嘿嘿一笑，“到目前為止，國際上還沒有一個實驗室能夠做這件事情。他們在等著我們實驗室出結果，告訴他們下一步該怎么做?！?/span>

BOOK TIME

出版時間：2023年01月

本書以敏銳的視角、生動的照片、細膩的筆觸講述了以顏寧為代表的七位70后、80后、90后“科學女神”成長、求學、科研、家庭生活等普通而多彩、平實而勵志、執(zhí)著而個性的人生故事，展現(xiàn)出新一代女科學家內心最真實的情感。

無論是70后辛曉平、湯楠、陳婷、顏寧，80后付巧妹、黃芊芊，還是90后萬蕊雪，都在她們各自的研究領域獨樹一幟，堪稱同齡人中的佼佼者。她們的出色工作，既為國家贏得了榮譽，又為拓展人類的知識邊界作出自己的貢獻。本書所記錄的這七位成績不俗、氣質不凡的科學新女性，不僅讓人看到了巾幗不讓須眉的“她力量”，更讓人感受到社會的進步、科學的希望。通過本書的敘述，讓讀者更好地了解女科學家，欣賞她們的獨特、獨立、自信、快樂，感受“她”力量的堅韌、頑強、執(zhí)著、從容，發(fā)掘“她”思想中的閃光點、啟發(fā)點，體味女科學家的魅力、熱愛、淡然、優(yōu)雅，如春風化雨般讓每位讀者更加樂觀、積極、自信地走自己的路，成為你自己。

中科院院士、西湖大學校長施一公評價說，“世相百態(tài)、眾生蕓蕓，是隨波逐流、屈從所謂'命運的安排’，還是聽從內心的召喚、追逐自己的夢想？書中七位科學新女性不同的成長故事昭示了共同的人生之道：從心所向、愛你所愛、求你所求、勇毅前行，終會如你所愿、成為與眾不同的'你自己’”。

中科院院士、中國科普作家協(xié)會理事長周忠和說，“本書是一部生動再現(xiàn)女科學家真我風采的佳作?？茖W或許是深奧的，但科研人的心態(tài)無須復雜，從容而優(yōu)雅，淡定而獨立，所謂大道至簡；自信而坦蕩，熱愛而堅持，故能行穩(wěn)至遠”。

中科院院士、中科院生物物理所研究員王志珍認為，這是一本對不同年齡段的女孩子，還有男孩子，特別是中國望子成龍望女成鳳的父母親們，太值得讀的好書。“成為你自己”是最正確的教育之路、最符合人性的成長之路、最有效的攀登之路。