從 ARDS 到肺纖維化：COVID-19 大流行的下一階段？

所來所去 2023-01-12 發(fā)布于云南

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姜城編譯

摘要

盡管新型冠狀病毒肺炎( coronavirus disease 19，COVID-19 )疫情自2019年底首次報(bào)道以來改變了醫(yī)學(xué)和科學(xué)交流，但我們才剛剛開始了解與該疾病相關(guān)的慢性健康負(fù)擔(dān)。盡管COVID - 19是一種多系統(tǒng)疾病，但肺部是感染和損傷的主要來源，最終導(dǎo)致肺炎，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征( ARDS )。鑒于肺纖維化是公認(rèn)的ARDS后遺癥，許多人質(zhì)疑COVID - 19幸存者是否會(huì)面臨長期的肺部后果。本綜述旨在將我們對纖維增生性ARDS病理生理機(jī)制的理解與我們目前對COVID - 19疾病肺部后果的認(rèn)識(shí)結(jié)合起來。

正文

引言

冠狀病毒19型（新冠肺炎）疫情在前所未有的短時(shí)間內(nèi)重塑了醫(yī)學(xué)和科學(xué)界的許多方面。研究的激增迅速擴(kuò)大了對嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的流行病學(xué)特征和急性臨床表現(xiàn)的理解；然而，這種疾病的慢性后果現(xiàn)在才開始顯現(xiàn)。雖然新冠肺炎是一種多系統(tǒng)疾病，但肺部是感染和損傷的主要來源，導(dǎo)致肺炎，嚴(yán)重時(shí)還可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。

鑒于肺纖維化是ARDS的一個(gè)公認(rèn)的后遺癥，因?yàn)閹缀踉诖罅餍虚_始時(shí)，人們就SARS-CoV-2感染可能造成的慢性肺部后果提出了擔(dān)憂。雖然ARDS的長期肺部并發(fā)癥隨著疾病管理的大幅改善（包括肺保護(hù)性通氣策略的出現(xiàn)）而顯著減少，但受新冠肺炎相關(guān)ARDS影響的患者數(shù)量之大只會(huì)加劇這些擔(dān)憂。越來越多的證據(jù)表明，很大一部分新冠肺炎幸存者在康復(fù)數(shù)月后仍有持續(xù)的生理損傷，并伴有放射學(xué)檢查結(jié)果，這與嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸系統(tǒng)綜合征（MERS）和甲型流感疫情的既定結(jié)果相類似。此外，對于一些最易感染新冠肺炎的人群，包括那些已有肺部疾病的人群和老年人，即使新冠肺炎的輕微肺部影響也可能對這些人群的生活質(zhì)量產(chǎn)生毀滅性影響。

在這篇綜述中，我們討論了新冠肺炎背景下的ARDS，并總結(jié)了我們目前對ARDS導(dǎo)致肺纖維化的認(rèn)識(shí)。此外，我們在對進(jìn)展性纖維化肺部疾?。ㄈ缣匕l(fā)性肺纖維化（IPF））的理解中討論了ARDS纖維化階段的驅(qū)動(dòng)機(jī)制。最后，我們檢查了嚴(yán)重新冠肺炎慢性肺部后果的新證據(jù)，并推測ARDS后新冠肺炎患者的管理。

ARDS AND COVID-19

雖然ARDS的臨床定義自20世紀(jì)60年代首次描述以來，隨著時(shí)間的推移而演變，2012年柏林標(biāo)準(zhǔn)將ARDS定義為在危重病和沒有心力衰竭的情況下，以低氧血癥和肺泡浸潤為唯一原因的新的或惡化的呼吸衰竭。在微觀水平上，這與被稱為彌漫性肺泡損傷( DAD )的組織學(xué)模式相關(guān)，后者包括急性階段的肺泡水腫、透明膜形成和炎性浸潤。ARDS是COVID - 19重癥患者最常見的并發(fā)癥，在死亡病例中發(fā)病率高。因COVID - 19住院的個(gè)體中有相當(dāng)比例進(jìn)展為ARDS，在一些隊(duì)列中高達(dá)40 %，ARDS的發(fā)展仍然是COVD - 19中死亡率最高的預(yù)測因素之一。COVID - 19引起的ARDS與非COVID - 19引起的ARDS具有相似的特征，包括呼吸力學(xué)。預(yù)計(jì)到2021年中期，全球COVID - 19病例超過1.8億，最嚴(yán)重的COVID - 19病例比例約為5%，這將相當(dāng)于有數(shù)百萬SARS - CoV - 2引起的ARDS的幸存者。

盡管仍有一部分ARDS幸存者在恢復(fù)后經(jīng)歷了長達(dá)數(shù)年的持續(xù)性肺內(nèi)和肺外后果，但通過引入標(biāo)準(zhǔn)化管理，包括保守液體管理和肺保護(hù)性通氣，ARDS的死亡率已經(jīng)降低。這些長期后果的嚴(yán)重程度增加的已確定的危險(xiǎn)因素包括年齡增加、急性疾病的嚴(yán)重程度、機(jī)械通氣時(shí)間和ARDS的肺特異性原因。

SARS - CoV - 2感染的長期肺部后遺癥引起了人們的極大關(guān)注，因?yàn)槲覀円郧暗墓跔畈《靖腥窘?jīng)歷，即2003年SARS和2012年MERS的爆發(fā)。SARS患者發(fā)生ARDS的頻率與COVID - 19住院患者隊(duì)列相當(dāng)。在SARS感染住院后6個(gè)月的隨訪中，肺功能異常和影像學(xué)異常的頻率與初始疾病嚴(yán)重程度直接相關(guān)，包括肺實(shí)質(zhì)帶狀纖維化和牽拉性支氣管擴(kuò)張。此外，隨訪至2年的亞組SARS幸存者肺功能持續(xù)改變。在MERS患者中也有類似的觀察，其中年齡和危重癥的增加與限制性肺功能和放射學(xué)異常的增加有關(guān)。2009甲型H1N1流感大流行的幸存者也經(jīng)歷了顯著的ARDS后纖維化，并在住院后持續(xù)至少6個(gè)月。雖然這些數(shù)據(jù)提供了對病毒性ARDS幸存者肺后遺癥發(fā)生率的洞察，但它們對這些發(fā)現(xiàn)的自然史的探索有限，包括這些發(fā)現(xiàn)是否在隨訪時(shí)間之外仍然持續(xù)存在。然而，綜合這些數(shù)據(jù)概述了ARDS的其他病毒原因的后果，并強(qiáng)調(diào)了在COVID - 19時(shí)代理解ARDS誘導(dǎo)的肺纖維化的重要性。

ARDS 誘發(fā)的纖維化的發(fā)病機(jī)制

ARDS自50多年前首次被描述以來，已被公認(rèn)為是一個(gè)臨床實(shí)體，我們對ARDS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)也在不斷變化，是一個(gè)不斷發(fā)展的研究領(lǐng)域。傳統(tǒng)上，ARDS被認(rèn)為是一系列連續(xù)的病理生物學(xué)階段，這些階段被認(rèn)為涵蓋了遠(yuǎn)端空域?qū)π該p傷的反應(yīng)范圍。ARDS的滲出期是急性肺損傷導(dǎo)致肺泡上皮-內(nèi)皮屏障破壞的初始反應(yīng)，肺泡和間質(zhì)發(fā)生水腫性充血。其次，增殖期伴隨著試圖通過清除滲出液重新建立肺泡屏障來修復(fù)損傷。雖然在揭示ARDS這些初始階段的復(fù)雜機(jī)制方面取得了顯著進(jìn)展，但第三個(gè)階段，即纖維化階段仍然知之甚少。

ARDS中纖維化增殖的程度與不良預(yù)后密切相關(guān)，包括死亡率增加和呼吸機(jī)依賴。盡管如此，仍不清楚為什么大多數(shù)ARDS患者能夠從最初的炎癥過程中恢復(fù)，而部分患者在最終恢復(fù)后會(huì)出現(xiàn)過度的纖維化反應(yīng)，這種過度的纖維化反應(yīng)可以持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，并且與生活質(zhì)量的喪失和肺功能障礙有關(guān)。

隨著我們對嚴(yán)重ARDS中過量纖維化增殖的驅(qū)動(dòng)因素的理解不斷進(jìn)步，我們對肺纖維化基礎(chǔ)的整體理解呈指數(shù)增長，特別是在特發(fā)性肺纖維化( IPF )等進(jìn)行性纖維化疾病的背景下。此外，數(shù)十年的研究表明，雖然肺纖維化亞型之間無疑存在差異，如在ARDS和IPF等慢性疾病中，肺纖維化的基本機(jī)制往往是相同的。事實(shí)上，最常用的肺纖維化動(dòng)物模型，包括博萊霉素模型，以類似于我們將ARDS中的纖維增生性疾病概念化的方式利用急性肺損傷。因此，盡管IPF和纖維增生性ARDS是不同的實(shí)體，但這些疾病的潛在病理生物學(xué)幾乎可以肯定具有相似性。在這里，我們討論了與肺纖維化相關(guān)的總體病理生理機(jī)制及其在ARDS相關(guān)纖維化中的潛在意義，更具體地說，是SARS-CoV-2下呼吸道感染引起的。

上皮損傷

最廣泛接受的肺纖維化發(fā)病機(jī)制假說始于上皮細(xì)胞損傷，隨后引發(fā)纖維增生級(jí)聯(lián)反應(yīng)。肺泡上皮由兩種不同的細(xì)胞組成：Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞( AECs )和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞( AECs )。60個(gè)Ⅰ型AECs形成肺泡的絕大部分表面積，與下面的間質(zhì)和毛細(xì)血管系統(tǒng)形成氣血界面。Ⅱ型AECs被認(rèn)為是遠(yuǎn)端肺的干細(xì)胞，負(fù)責(zé)損傷后肺泡上皮表面活性劑的產(chǎn)生和再上皮化。

在ARDS中，最初的侮辱性損傷通過破壞相對脆弱的肺泡內(nèi)皮界面導(dǎo)致上皮屏障功能喪失。在ARDS的肺外原因中，這種上皮損傷很可能是由炎癥和氧毒性引起的，這可能會(huì)導(dǎo)致肺泡細(xì)胞死亡、帶負(fù)電的糖萼丟失和富含蛋白質(zhì)的肺泡水腫的積累，病原體可以對肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生多種影響，導(dǎo)致直接和間接的細(xì)胞毒性。在SARS-CoV-2的情況下，由于其ACE2受體的特異性表達(dá)，病毒本身在II型肺泡細(xì)胞中具有最高的傳染性，ACE2受體在呼吸道從鼻咽到肺泡的表達(dá)梯度降低。干細(xì)胞群的這種直接病毒介導(dǎo)的細(xì)胞死亡損害支氣管肺泡上皮修復(fù)和表面活性劑的產(chǎn)生，幾乎可以肯定地推動(dòng)嚴(yán)重的新冠肺炎向ARDS病理發(fā)展。此外，肺泡上皮與包括成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的其他肺細(xì)胞之間的交互作用，如組織因子表達(dá)增加，肯定會(huì)導(dǎo)致新冠肺炎相關(guān)ARDS的嚴(yán)重程度。

在IPF等疾病中，肺泡干細(xì)胞群的耗竭和異常修復(fù)過程的激活長期以來被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致肺纖維化。在動(dòng)物模型中，通過誘導(dǎo)異常黏蛋白表達(dá)、增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和誘導(dǎo)局部組織缺氧來調(diào)節(jié)II型AEC細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激可能通過破壞正常修復(fù)過程而加劇纖維化反應(yīng)。通過程序化和非程序化手段誘導(dǎo)的Ⅱ型AEC細(xì)胞死亡也會(huì)增加實(shí)驗(yàn)性纖維化。COVID-19相關(guān)ARDS和IPF等疾病之間上皮損傷的共同來源可能是肺纖維化的一個(gè)統(tǒng)一方面。鑒于SARS-CoV-2病毒對II型AEC具有相對較高的傳染性，這也可以解釋為什么其他人認(rèn)為與COVID-19相關(guān)的ARDS有別于其他類型的ARDS，因?yàn)槠涿黠@的嚴(yán)重性。此外，考慮到上皮損傷程度與隨后的纖維化之間的聯(lián)系，這些關(guān)聯(lián)可能表明ARDS后纖維化的表現(xiàn)比其他病毒介導(dǎo)的病因更為嚴(yán)重。

盡管肺纖維化病理生物學(xué)一直關(guān)注肺泡內(nèi)的相互作用，但人們對遠(yuǎn)端氣道上皮的作用越來越了解。已知遠(yuǎn)端氣道對嚴(yán)重?fù)p傷后的肺泡修復(fù)至關(guān)重要，據(jù)推測，這種修復(fù)途徑的失調(diào)可能與遠(yuǎn)端空域重塑有關(guān)，包括細(xì)支氣管化和蜂窩化，見于肺纖維化。盡管ARDS也被認(rèn)為是肺泡-毛細(xì)血管界面的疾病，但SARS - CoV - 2能夠同時(shí)感染肺泡和氣道上皮細(xì)胞，遠(yuǎn)端氣道感染產(chǎn)生的促炎信號(hào)與COVID - 19疾病嚴(yán)重程度和ARDS有關(guān)。鑒于已知?dú)獾纼?nèi)炎癥信號(hào)可誘導(dǎo)肺纖維化，遠(yuǎn)端氣道上皮的感染是否與炎癥后纖維化有關(guān)仍有待觀察。

內(nèi)皮損傷

除了上皮損傷外，空氣-血液屏障內(nèi)皮的破壞被認(rèn)為是一種可引發(fā)ARDS發(fā)病機(jī)制的刺激性損傷。隨后的肺水腫已被證明與啟動(dòng)可能發(fā)生改變的修復(fù)途徑，并將肺推向過度纖維增生。鑒于SARS-CoV-2感染對包括肺毛細(xì)血管在內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞的實(shí)質(zhì)性影響，包括補(bǔ)體沉積和微血栓形成，與其他原因相比，新冠肺炎導(dǎo)致的ARDS的血管損傷可能更嚴(yán)重。

在IPF等慢性纖維化肺部疾病中，血管變化也很明顯。IPF肺內(nèi)觀察到微血管滲漏和內(nèi)皮通透性增加，并與肺纖維化發(fā)病機(jī)制有關(guān)。肺泡水腫通常在肺損傷后得到解決，但據(jù)推測，持續(xù)性血管泄漏會(huì)加劇遠(yuǎn)端肺內(nèi)的促纖維化環(huán)境，并已在動(dòng)物模型中證明會(huì)增加纖維化?？諝庵幸后w的持續(xù)存在也會(huì)扭曲肺泡的結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生機(jī)械力，從而損害體內(nèi)平衡的恢復(fù)。

可以合理推斷，與在緩慢進(jìn)展的肺部疾病中觀察到的情況相比，嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）中，液體在肺泡中持續(xù)很長時(shí)間，很可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過疾病的急性期，可能會(huì)以加速的方式進(jìn)一步加劇纖維增生級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

細(xì)胞衰老

長期以來，加速衰老和細(xì)胞衰老與肺纖維化有關(guān)，并與多種機(jī)制相關(guān)，包括遺傳和環(huán)境因素。在人類組織動(dòng)物模型和體外培養(yǎng)中，肺纖維化中細(xì)胞衰老的標(biāo)志物增加，這種增加在包括上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型中都是保守的。此外，至少有5個(gè)端粒相關(guān)基因的基因變異在功能上縮短了端粒長度，這與IPF的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。即使沒有這些端?？s短突變，IPF患者的端粒也比年齡匹配的對照組短。端?？s短與細(xì)胞衰老的激活密切相關(guān)，據(jù)推測，IPF組織中細(xì)胞衰老的過早激活可能會(huì)損害正常的再生過程并驅(qū)動(dòng)纖維增殖。最近一項(xiàng)對住院后4個(gè)月隨訪的新冠肺炎患者進(jìn)行檢查的研究發(fā)現(xiàn)，年齡調(diào)整后的端粒長度與纖維化樣影像學(xué)異常的存在獨(dú)立相關(guān)。最近的研究還強(qiáng)調(diào)了IPF肺和肺纖維化動(dòng)物模型中過渡上皮細(xì)胞類型的持續(xù)存在，這些細(xì)胞表達(dá)了細(xì)胞衰老的典型特征。有趣的是，這些過渡細(xì)胞類型也在新冠肺炎損傷的肺中富集，可能有助于整體衰老和纖維化表型。這進(jìn)一步證明了與慢性疾?。ㄈ鏘PF）和急性疾病（如COVID-19誘導(dǎo)的ARDS）相關(guān)的肺纖維化的發(fā)病機(jī)制具有重疊特征。

機(jī)械損傷

施加于肺泡的機(jī)械力是正常肺功能所固有的，這些力通過肺泡腔的膨脹過度扭曲可導(dǎo)致氣壓傷和進(jìn)一步的肺損傷。我們對呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷( VILI )的理解，特別是對不適當(dāng)?shù)母叻瓮饬康睦斫?，與我們對ARDS的理解有著內(nèi)在的聯(lián)系，因?yàn)榈腿萘客獠呗越档土怂劳雎?，已成為管理的主要手段?/section>

ARDS后纖維化還與呼吸機(jī)使用和VILI有關(guān)。ARDS后肺功能障礙和影像學(xué)表現(xiàn)的增加與機(jī)械通氣時(shí)間密切相關(guān)。此外，隨著肺保護(hù)性通氣策略的廣泛采用，ARDS后肺部效應(yīng)顯著降低。這表明，通過對肺泡施加過大的機(jī)械力可加劇ARDS誘導(dǎo)的纖維化。早期關(guān)于COVID - 19相關(guān)肺損傷的報(bào)道不典型于經(jīng)典ARDS，COVID - 19患者的肺順應(yīng)性明顯高于其他ARDS患者。然而，正如許多人后來所強(qiáng)調(diào)的那樣，ARDS本身是一種異質(zhì)性的綜合征，具有多種亞型，無論是由于病因、生理變化還是免疫反應(yīng)，都可以從許多方面進(jìn)行分組。有幾個(gè)組具有較低的肺順應(yīng)性和較高的死亡率，而且早期肺硬度的增加可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致纖維化的肺重塑。鑒于COVID - 19相關(guān)ARDS在大流行早期階段管理的廣泛不確定性，較不嚴(yán)格的肺保護(hù)性通氣可能會(huì)導(dǎo)致纖維化增殖的惡化。

有令人信服的證據(jù)表明，肺泡間隙的機(jī)械變形也參與了IPF的發(fā)病機(jī)制。肺泡剝脫和塌陷硬化與肺纖維化動(dòng)物模型有關(guān)，并在IPF肺中觀察到。有趣的是，在新冠肺炎患者中觀察到塌陷性硬結(jié)，并假設(shè)這是隨后纖維增殖反應(yīng)的起始步驟之一。肺泡間隙的機(jī)械拉伸也被證明可以直接激活I(lǐng)I型AEC中的促纖維化信號(hào)級(jí)聯(lián)，并誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡，這可能是IPF中纖維化的外周分布的原因。肺泡腔的機(jī)械變形和塌陷導(dǎo)致的缺氧進(jìn)一步加劇了這種損傷，并加劇了促纖維化反應(yīng)。因此，機(jī)械損傷是ARDS和肺纖維化所固有的，并可能將這兩個(gè)過程聯(lián)系起來，由此ARDS中肺部結(jié)構(gòu)的機(jī)械變形惡化加劇了這些正向反饋回路，從而促進(jìn)纖維化重塑。

細(xì)胞外基質(zhì)生物學(xué)

纖維化級(jí)聯(lián)的最終結(jié)果是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的沉積，其硬化和扭曲了肺結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致限制性肺功能缺損。盡管ECM傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一種惰性物質(zhì)，代表成纖維細(xì)胞活化的最終產(chǎn)物，但現(xiàn)在已經(jīng)理解ECM與其周圍細(xì)胞之間的相互作用在肺纖維化發(fā)病機(jī)制中具有復(fù)雜的相互作用。特別是，肺硬度的增加已被證明可直接導(dǎo)致細(xì)胞活化、分化和遷移，從而進(jìn)一步加劇纖維化前環(huán)境。在ARDS的嚴(yán)重病例中，增殖期更為嚴(yán)重，實(shí)質(zhì)組織順應(yīng)性降低可能進(jìn)一步激活纖維化反應(yīng)，導(dǎo)致在一部分患者中發(fā)生嚴(yán)重纖維化。

細(xì)胞粘附分子和潛在ECM之間的相互作用也是IPF生物學(xué)中的一個(gè)富有成效的研究領(lǐng)域。整合素將細(xì)胞的基底表面與ECM結(jié)合，因其已知的激活ECM內(nèi)結(jié)合的潛在轉(zhuǎn)化生長因子-β的次要功能而被尋求作為可能的治療靶點(diǎn)。SARS-CoV-2病毒能夠通過其受體結(jié)合域附近的保守基序結(jié)合整合素。盡管病毒顆粒與膜結(jié)合整合素結(jié)合的功能后果尚不完全清楚，但已證明它能增加病毒進(jìn)入細(xì)胞。尤其是αvβ6整合素，似乎對SARS-CoV-2病毒具有相對較高的親和力，并與IPF發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)，再次表明這些看似不同的過程之間存在聯(lián)系。

遺傳易感性

隨著以人群為基礎(chǔ)的全基因組關(guān)聯(lián)研究的出現(xiàn)，人們對肺纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)得到了極大的提高，這些研究已經(jīng)確定了遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異，這些變異在IPF和其他纖維化肺病的總風(fēng)險(xiǎn)中占很大一部分。MUC5B基因啟動(dòng)子中的功能增益變異是IPF的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素，MUC5B編碼氣道中表達(dá)的2種主要凝膠形成粘蛋白中的1種和遠(yuǎn)端肺中表達(dá)的主要粘蛋白。MUC5B的表達(dá)增加直接影響了小鼠纖維化模型中的纖維增殖，并且仍然是IPF相關(guān)研究的一個(gè)活躍話題。這種功能相同的MUC5B啟動(dòng)子變異與年齡大于50歲的個(gè)體ARDS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可能表明這些不同疾病過程之間存在共同的機(jī)制。

最近的一項(xiàng)研究檢查了IPF的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變體及其與新冠肺炎嚴(yán)重程度的關(guān)系。當(dāng)排除MUC5B風(fēng)險(xiǎn)變體時(shí)，其余的綜合遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素與嚴(yán)重新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。然而，當(dāng)對MUC5B風(fēng)險(xiǎn)變體進(jìn)行單獨(dú)分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)在已確診的患者中，MUC5B與嚴(yán)重新冠肺炎的相關(guān)性降低。有趣的是，這些結(jié)果與IPF中的發(fā)現(xiàn)平行，其中MUC5B變體與IPF患者的矛盾生存益處相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)背后的復(fù)雜生物學(xué)仍在研究中，盡管它表明遺傳學(xué)幾乎肯定在了解新冠肺炎嚴(yán)重程度和新冠肺炎后纖維化方面發(fā)揮作用（圖1）。

圖1：COVID-19 誘發(fā)的 ARDS 中纖維增生的機(jī)制：SARS-CoV-2 感染可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)，在此期間可能發(fā)生嚴(yán)重的纖維增生。最終導(dǎo)致成纖維細(xì)胞沉積細(xì)胞外基質(zhì)的機(jī)制包括對上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性。

對 COVID-19 長期管理的影響

關(guān)于COVID - 19慢性肺部后果的前瞻性數(shù)據(jù)在大流行開始后長達(dá)1年的時(shí)間里才剛剛開始出現(xiàn)。在一系列從重癥COVID - 19中康復(fù)的患者中，近25 %的患者在住院后隨訪1年后仍存在以纖維化為特征的持續(xù)性影像學(xué)異常，包括間隔增厚、網(wǎng)狀混濁和牽拉性支氣管擴(kuò)張。也許最重要的是，雖然這些放射學(xué)變化與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但這些發(fā)現(xiàn)是在不通氣的患者中，因此可能在急性肺損傷譜的較不嚴(yán)重的末端。在包括需要機(jī)械通氣的危重癥患者的其他隊(duì)列中，隨著疾病嚴(yán)重程度的增加，具有纖維化改變和功能異常的個(gè)體比例顯著增加，在4個(gè)月時(shí)達(dá)到50 % - 66 %的患者。如前所述，SARS和MERS幸存者在隨訪時(shí)具有相似的持續(xù)功能和影像學(xué)異常。針對COVID - 19的初步數(shù)據(jù)表明，功能和放射損傷至少等同于(如果不是比SARS和MERS隊(duì)列在類似的隨訪時(shí)間點(diǎn)更普遍)，這可能是由于在大流行早期感染的COVID - 19重癥患者比以前的大流行更年長和更多的內(nèi)科合并癥。鑒于COVID - 19的臨床影響遠(yuǎn)大于以往的大流行，全球醫(yī)療保健系統(tǒng)將不可避免地受到COVID - 19長期肺部和肺外并發(fā)癥患者的挑戰(zhàn)。

除了持續(xù)的放射學(xué)改變和肺部檢測的缺陷，在ARDS事件發(fā)生后持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，ARDS幸存者的功能和健康相關(guān)生活質(zhì)量損害非常普遍。多達(dá)2 / 3的從嚴(yán)重COVID - 19中恢復(fù)的患者在急性疾病后幾個(gè)月報(bào)告持續(xù)的肺部癥狀，最常見的是呼吸困難，并在6分鐘步行試驗(yàn)中嚴(yán)重降低了功能能力。這些數(shù)據(jù)與我們對來自其他冠狀病毒的ARDS幸存者所造成的損害的現(xiàn)有知識(shí)相平行。目前已經(jīng)積累了大量證據(jù)，直接將COVID - 19后主觀損傷的嚴(yán)重程度與客觀的影像學(xué)和生理性肺部變化聯(lián)系起來；提示ARDS誘導(dǎo)的纖維化可能是未來幾年肺部發(fā)病率的主要原因。此外，目前尚不完全清楚包括病前吸煙和肥胖在內(nèi)的COVID - 19嚴(yán)重程度增加的風(fēng)險(xiǎn)因素如何與COVID - 19后潛在的持久肺部后果的風(fēng)險(xiǎn)相互作用。

我們對病毒性ARDS的長期肺部結(jié)果的最佳理解是從SARS、MERS和H1N1大流行中推斷出來的。ARDS的這些不同病毒病因可能重疊；然而，在這兩次大流行中受影響和研究的患者群體與新冠肺炎患者群體有著顯著的不同：2013年的SARS主要影響相對健康的衛(wèi)生保健工作者，2009年的H1N1病毒對年輕人的影響最大。嚴(yán)重新冠肺炎的最高風(fēng)險(xiǎn)人群包括在這些之前的長期隨訪ARDS研究中代表性相對較低的人群，包括高齡患者和患有嚴(yán)重內(nèi)科并發(fā)癥（包括已確診的慢性肺病）的患者。在相對健康的隊(duì)列中可能出現(xiàn)輕微的功能損害，可能會(huì)對這些可能具有最高程度ARDS后纖維化負(fù)擔(dān)的人群產(chǎn)生毀滅性后果。這些患者的治療，包括間歇性肺功能測試、補(bǔ)充氧氣的需求、肺康復(fù)的益處以及對病情惡化的易感性，仍然未知。

目前尚不清楚新冠肺炎相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征是否會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性和不可逆性肺纖維化，如無法恢復(fù)的IPF。對死于新冠肺炎并從嚴(yán)重新冠肺炎病例中移植肺的患者進(jìn)行的尸檢研究顯示，肺具有典型的進(jìn)行性纖維化疾病特征，包括牽引性支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)纖維化、支氣管化生、放射學(xué)和顯微鏡下蜂窩。最近的文獻(xiàn)表明，在致命的新冠肺炎病例中，成纖維細(xì)胞數(shù)量和膠原沉積顯著增加。病例報(bào)告描述了這些致命病例中DAD（ARDS的病理表現(xiàn)）的組織病理學(xué)證據(jù)，但還沒有證據(jù)表明完全從新冠肺炎相關(guān)ARDS恢復(fù)的個(gè)體將經(jīng)歷進(jìn)行性纖維化。相反，正如以前在SARS和H1N1中看到的那樣，ARDS誘導(dǎo)的纖維化變化在最初恢復(fù)后似乎趨于穩(wěn)定，并可能在隨后的幾年內(nèi)消失。盡管如此，新冠肺炎后ARDS纖維化的發(fā)展軌跡仍不確定，許多患者可能需要相當(dāng)多的臨床關(guān)注來康復(fù)。

最后一點(diǎn)，關(guān)于抗纖維化藥物在預(yù)防或治療ARDS誘導(dǎo)的纖維化中的可能作用，已經(jīng)有很多討論，目前正在進(jìn)行多個(gè)試驗(yàn)來研究這些療法。尼達(dá)尼布和吡非尼酮是目前唯一獲批用于IPF治療的藥物，已證明可減緩肺功能下降?？紤]到ARDS后纖維化在最初的新冠肺炎發(fā)病后數(shù)月至數(shù)年內(nèi)相對穩(wěn)定且消退緩慢的可能性，這些藥物似乎可以加快最嚴(yán)重病例的康復(fù)。然而，這兩種藥物都有顯著的副作用負(fù)擔(dān)，包括嚴(yán)重惡心、體重減輕、腹瀉、陽光敏感和肝衰竭。關(guān)于預(yù)防ARDS中引發(fā)的纖維增生級(jí)聯(lián)，重要的是要說明纖維化與修復(fù)過程密切相關(guān)，許多被認(rèn)為是“促纖維化”的途徑對于生理性肺維持是必要的。因此，當(dāng)靶向這些途徑時(shí)，在允許肺修復(fù)和抑制導(dǎo)致纖維化的不適應(yīng)過程之間存在必要的平衡。

總結(jié)

顯然，有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究，以更好地了解新冠肺炎后肺部疾病的自然病史。隨著越來越多的放射學(xué)證據(jù)開始出現(xiàn)，需要強(qiáng)調(diào)的是，不能僅通過“纖維化樣”成像來確定是否存在真正的纖維化。新冠肺炎后幸存者的網(wǎng)狀異常、牽引性支氣管擴(kuò)張和蜂窩狀囊腫的發(fā)現(xiàn)與既定的纖維化影像學(xué)模式一致，如IPF中所見，但病變的自然病史尚不清楚。在這些數(shù)據(jù)集中看到的其他發(fā)現(xiàn)，如持續(xù)的磨玻璃混濁、結(jié)節(jié)和固結(jié)，在IPF中傳統(tǒng)上看不到，并使這些發(fā)現(xiàn)的完整解釋變得復(fù)雜。此外，雖然一些長期數(shù)據(jù)以影像學(xué)和肺功能的形式出現(xiàn)，但尚未對所謂的長途新冠肺炎幸存者進(jìn)行組織病理學(xué)研究，以幫助澄清這些影像學(xué)異常。除了此處討論的肺纖維化的保守機(jī)制之外，人們對 IPF 中先天性和適應(yīng)性免疫過程之間的相互作用有了更深入的了解。這些可能有助于 COVID-19 纖維化反應(yīng)的機(jī)制在其他地方得到了很好的審查。

END

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來自：所來所去 > 《西醫(yī)類》

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