老趙因咽喉疼痛、張口受限、進(jìn)食困難、言語(yǔ)障礙入住某三甲醫(yī)院。體查口咽部糜爛、痰中帶血、發(fā)熱；血常規(guī)提示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)幾乎為零，降鈣素原高達(dá)10.58ng/mL，提示嚴(yán)重骨髓抑制及膿毒血癥。藥師查房得知老趙患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，間斷使用地塞米松片，同時(shí)正在服用另一種免疫抑制劑——甲氨蝶呤，但老趙服用的甲氨蝶呤的用藥方案存在致命錯(cuò)誤！

　　1、首先，我們來(lái)簡(jiǎn)單了解什么是甲氨蝶呤？

　　甲氨蝶呤，為抗葉酸類抗腫瘤藥，抑制二氫葉酸還原酶而影響DNA的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖，是用來(lái)輔助治療腫瘤和癌癥的藥物，其口服制劑為我國(guó)高警示藥品^[1]。

　　甲氨蝶呤不僅能抗腫瘤，還具有抗炎和免疫抑制的作用，因此能改善和延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展，被廣泛應(yīng)用于其他風(fēng)濕病的治療，如銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等^[2]。

　　2、那么，錯(cuò)誤服用甲氨蝶呤會(huì)帶來(lái)哪些風(fēng)險(xiǎn)？

　　甲氨蝶呤片說(shuō)明書推薦常用量為：成人一次5mg-10mg（2-4片），一日1次，每周1-2次。需要提醒的是，甲氨蝶呤片每周只需服藥1-2次即可。但是使用甲氨蝶呤時(shí)，有部分醫(yī)師、患者理解錯(cuò)誤，將每周1-2次的用藥量誤用為每日服藥，導(dǎo)致甲氨蝶呤中毒，一般1周左右即可出現(xiàn)某些不良反應(yīng)。

　　筆者總結(jié)了有關(guān)錯(cuò)誤服用甲氨蝶呤所致的不良反應(yīng)^[3-7]，包括口腔潰瘍、消化道出血、感染、骨髓抑制、肝功能受損等。

　　文中老趙外院的醫(yī)囑誤將“每周1次”開(kāi)具為“每日1次”，在老趙錯(cuò)誤用藥9天后出現(xiàn)了如下不良反應(yīng)：⑴嚴(yán)重的口腔潰瘍、咽喉部糜爛癥狀；⑵住院期間血紅蛋白明顯下降，大便隱血試驗(yàn)弱陽(yáng)性，有消化道出血可能；⑶白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)減少，出現(xiàn)發(fā)熱，降鈣素原升高，有骨髓抑制及感染；⑷無(wú)意識(shí)障礙，轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐及血尿酸正常，暫未出現(xiàn)肝腎功能受損。

　　3、國(guó)家藥監(jiān)局修訂甲氨蝶呤藥品說(shuō)明書，提醒安全用藥

　　慶幸的是，在老趙事件發(fā)生的同時(shí)，我們看到國(guó)家藥監(jiān)局已經(jīng)在行動(dòng)！2022年11月4日國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于修訂甲氨蝶呤口服制劑說(shuō)明書的公告》^[8]。要求醫(yī)師、藥師仔細(xì)閱讀上述藥品說(shuō)明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，根據(jù)新修訂說(shuō)明書進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。

　　【黑框警示】

　　本品用于非腫瘤疾病的治療時(shí)，常規(guī)用法為每周1次?；颊唔殗?yán)格按照醫(yī)生處方使用本品，不可自行改變用法用量。用法用量錯(cuò)誤可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至危及生命。

　　【不良反應(yīng)】

　　甲氨蝶呤片國(guó)內(nèi)上市后主要收到了以下藥品不良反應(yīng)報(bào)告，包括胃腸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、皮膚及皮下組織、血液及淋巴系統(tǒng)、全身性反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及實(shí)驗(yàn)室檢查異常等。

　　【注意事項(xiàng)】

　　本品使用期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能，發(fā)現(xiàn)異?？刹扇p量、停藥等適當(dāng)?shù)奶幹么胧?。小劑量葉酸可以預(yù)防本品的不良反應(yīng)，但應(yīng)在甲氨蝶呤用藥24小時(shí)后使用。

　　對(duì)于肝腎功能不全的患者，使用時(shí)建議酌情減量。

　　國(guó)內(nèi)外均有甲氨蝶呤片用藥錯(cuò)誤導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡的報(bào)告，主要發(fā)生在服藥頻率錯(cuò)誤（多為將“每周1次”誤為“每日1次”）的老年患者中。

　　如不慎過(guò)量服用本品，應(yīng)停藥并盡快就醫(yī)。

　　【藥物過(guò)量】

　　發(fā)生甲氨蝶呤過(guò)量后應(yīng)盡快給予解毒劑，并進(jìn)行水化治療和堿化尿液。甲氨蝶呤與解毒劑的給藥間隔越長(zhǎng)，解毒劑的效果越差。亞葉酸（亞葉酸鈣）和左亞葉酸的具體使用方式參見(jiàn)相應(yīng)的藥品說(shuō)明書。

　　老趙被發(fā)現(xiàn)用藥錯(cuò)誤后立即停藥，通過(guò)對(duì)癥治療1個(gè)多月后好轉(zhuǎn)出院。但很多患者卻因用藥錯(cuò)誤付出了慘痛代價(jià)，甚至生命。

　　防范用藥錯(cuò)誤，事關(guān)醫(yī)務(wù)人員、患者及社會(huì)各個(gè)層面。醫(yī)師仔細(xì)閱讀說(shuō)明書，正確理解說(shuō)明書，并規(guī)范開(kāi)具藥品用法用量是前提；藥師認(rèn)真審核處方，正確調(diào)配處方，并詳盡的用藥交待是關(guān)鍵；患者充分理解藥品用法用量，按醫(yī)囑使用藥物是核心；政府相關(guān)部門及社會(huì)各層面關(guān)注用藥安全，規(guī)避用藥錯(cuò)誤是保障。

　　藥師提醒：安全用藥不容小覷！

　　古人警句：夫用藥如用刑，刑不可誤，誤即干人命。用藥亦然，一誤即便隔生死。

參考文獻(xiàn)：

1. 中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)高警示藥品推薦目錄（2019版）.

2. 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì). 甲氨蝶呤在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志,2018,57(10):719-722.

3. 張青霞，閆素英，李曉玲,等. 全國(guó)臨床安全用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2012至2017年甲氨蝶呤片用藥錯(cuò)誤報(bào)告分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2018,20(3):187-192. 

4. 劉娟,陳志軍. 臨床藥師參與一例小劑量甲氨蝶呤致嚴(yán)重骨髓抑制、肝損傷及皮膚損傷治療的病例分析[J]. 臨床合理用藥雜志,2021,14(33):173-175.

5. 莊哲,劉芳華,徐文聰,鄒銳濤,張嬌,于碧慧,劉紅芳,陳永鋒. 過(guò)量甲氨蝶呤中毒引起的皮膚損害1例[J]. 皮膚性病診療學(xué)雜志,2022,29(04):354-357.

6. 趙遐,蘇建明. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者甲氨蝶呤中毒6例臨床分析[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2015,10(02):14-16.

7. 原小隴,萬(wàn)齊華,陶東紅,祁浩,王愛(ài)霞. 1例甲氨蝶呤片嚴(yán)重中毒患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 中國(guó)藥物警戒,2022,19(08):924-928.

8. 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于修訂甲氨蝶呤口服制劑說(shuō)明書的公告（2022年第100號(hào)）.