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【文獻(xiàn)精選--文獻(xiàn)精讀】 Neutrophil extracellular traps in systemic autoimmune and autoinflammatory diseases
系統(tǒng)性自身免疫性疾病的特征是免疫系統(tǒng)無(wú)法區(qū)分自我和非自我。這些疾病與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)，并且它們可以影響許多器官和系統(tǒng)，具有顯著的臨床異質(zhì)性。最近的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了中性粒細(xì)胞，特別是它們?cè)诩せ顣r(shí)可以釋放的中性粒細(xì)胞胞外陷阱，在系統(tǒng)性自身免疫性疾病的啟動(dòng)和持續(xù)中起著核心作用，并協(xié)調(diào)導(dǎo)致器官損傷的復(fù)雜炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞死亡的失調(diào)可導(dǎo)致自身抗原的修飾及其對(duì)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的呈遞。此外，在系統(tǒng)性自身免疫性疾病患者中似乎更為普遍的中性粒細(xì)胞亞群可促進(jìn)血管損傷和增加氧化應(yīng)激。隨著新技術(shù)的出現(xiàn)，可以改進(jìn)對(duì)中性粒細(xì)胞的評(píng)估，現(xiàn)在人們開始了解中性粒細(xì)胞生物學(xué)的復(fù)雜性及其失調(diào)。
中性粒細(xì)胞是人體中最豐富的免疫細(xì)胞，是細(xì)胞介導(dǎo)的抵御大量微生物的第一道防線。在穩(wěn)態(tài)條件下，中性粒細(xì)胞在血液和許多組織中巡邏以檢測(cè)微生物，它們還有助于各種生理功能，包括血管生成、凝血和組織修復(fù)（圖 1 ）。中性粒細(xì)胞減少可能是一種危及生命的疾病，具有很高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。圖1 中性粒細(xì)胞的生命周期和功能。 成熟的中性粒細(xì)胞從骨髓中釋放到血液循環(huán)中。晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的生物學(xué)特性、它們從骨髓中釋放并遷徙到組織中，但這些過(guò)程也會(huì)因涉及對(duì)中性粒細(xì)胞的全身需求增加的炎癥條件而改變。大多數(shù)中性粒細(xì)胞的半衰期很短，在循環(huán)中只能存活 1 天或更短時(shí)間。在此期間，幾種表面標(biāo)志物的表達(dá)隨著中性粒細(xì)胞年齡的增長(zhǎng)而增加，包括 CD16（也稱為 FcγRIII）、CD10、CD11b（也稱為整合素 αM）和趨化因子受體 CXCR4。這允許中性粒細(xì)胞進(jìn)入其他組織，如肺、肝、腎和皮膚，在那里它們執(zhí)行哨兵功能調(diào)查入侵的微生物以及生理功能，包括血管生成，凝血和組織修復(fù)。目前尚不清楚這些組織駐留的中性粒細(xì)胞是否代表功能亞群，或者是否可以在循環(huán)中檢測(cè)到嗜中性粒細(xì)胞亞群，例如低密度粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞生命周期的末端涉及骨髓、肝臟或脾臟，在那里嗜中性粒細(xì)胞可以被巨噬細(xì)胞吞噬和降解。如果中性粒細(xì)胞遇到炎癥信號(hào)，它們可以通過(guò)外滲進(jìn)入循環(huán)，到達(dá)損傷部位。中性粒細(xì)胞可以通過(guò)多種方式對(duì)微生物作出反應(yīng)，包括細(xì)胞內(nèi)降解（吞噬作用）、細(xì)胞外降解（脫顆粒）以及細(xì)胞外捕獲和降解（中性粒細(xì)胞胞外陷阱 (NET) 形成）。
NETs 由核和顆粒內(nèi)容物組成，可以捕獲和殺死真菌、細(xì)菌和病毒。大多數(shù)情況下，NET 形成涉及中性粒細(xì)胞的裂解型程序性細(xì)胞死亡，但較少見的是，它也可以在不影響細(xì)胞膜完整性或中性粒細(xì)胞立即死亡的情況下進(jìn)行。NET 的形成可以由各種刺激啟動(dòng)，包括微生物及其產(chǎn)物、細(xì)胞因子、免疫復(fù)合物、自身抗體、晶體、化學(xué)物質(zhì)和血小板 （圖2 ）。圖 2 靶向中性粒細(xì)胞胞外陷阱。 中性粒細(xì)胞胞外陷阱 (NETs) 的形成可由各種刺激物通過(guò)表面受體的參與觸發(fā)，例如細(xì)胞因子受體、Fcγ受體 (FcγRs)、Toll 樣受體 (TLRs)、損傷相關(guān)分子模式 (DAMP) 受體、補(bǔ)體受體（如 C5aR）和 A1 或 A3 腺苷受體，它們通常匯聚在一起導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Ca 2+濃度增加. 這導(dǎo)致 PKC 的激活、NADPH 氧化酶機(jī)制的組裝和/或線粒體激活，從而導(dǎo)致活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生。最終，中性粒細(xì)胞顆粒與細(xì)胞核融合，細(xì)胞周期蛋白 CDK4 和 CDK6 激活，肽酰精氨酸脫亞胺酶如肽酰精氨酸脫亞胺酶 4 (PAD4) 對(duì)組蛋白瓜氨酸化，以及染色質(zhì)去濃縮。顆粒蛋白中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可以激活 gasdermin D (GSDMD)，在核膜和質(zhì)膜中形成孔隙。核膜和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)降解后，染色質(zhì)-蛋白質(zhì)混合物被釋放到細(xì)胞外空間。在正常情況下，這些 NET 結(jié)構(gòu)最終會(huì)被 DNses 和巨噬細(xì)胞降解并去除，從而解決炎癥。NET 過(guò)程可以通過(guò)幾個(gè)層面的藥理學(xué)干預(yù)來(lái)靶向：抑制表面受體的激活，靶向中性粒細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程，以及促進(jìn) NET 產(chǎn)物（如髓過(guò)氧化物酶（MPO）和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶）的去除或中和。
系統(tǒng)性自身免疫性疾?。ㄒ卜Q為結(jié)締組織病或系統(tǒng)性風(fēng)濕?。┑奶卣魇敲庖呦到y(tǒng)喪失區(qū)分自我和非自我的能力，從而對(duì)腎臟、脈管系統(tǒng)和關(guān)節(jié)（圖 3)。圖 3 中性粒細(xì)胞在自身免疫性疾病和自身炎癥性疾病中的器官特異性作用。 a| 在一些自身免疫性疾病中，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎，腎小球腎炎的發(fā)生與腎小球中循環(huán)免疫復(fù)合物的沉積有關(guān)，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集和聚集。由此產(chǎn)生的補(bǔ)體激活和中性粒細(xì)胞胞外陷阱 (NET) 的形成會(huì)招募更多的免疫細(xì)胞并損害腎組織，從而導(dǎo)致額外的自身抗原暴露并形成更多的免疫復(fù)合物。b| 在大多數(shù)自身免疫性疾病中，血管系統(tǒng)會(huì)以某種形式受到影響，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎和抗磷脂抗體綜合征。含有 NET 自身抗原和自身抗體的循環(huán)免疫復(fù)合物可能導(dǎo)致血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙。NET 產(chǎn)品可通過(guò)破壞內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞 (SMCs) 對(duì)血管壁產(chǎn)生直接致病作用。活化的中性粒細(xì)胞可以滲入內(nèi)皮細(xì)胞，觸發(fā)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，從而招募更多的免疫細(xì)胞。C| 關(guān)節(jié)也是自身免疫的常見目標(biāo)。中性粒細(xì)胞可以攻擊關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，引起疼痛、炎癥和功能喪失。中性粒細(xì)胞釋放的幾種分子引起軟骨和骨骼的改變和隨后的破壞，引發(fā)針對(duì)自身目標(biāo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)并促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生。這些自身抗體可以在關(guān)節(jié)中形成免疫復(fù)合物，進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞并導(dǎo)致 NET 形成。
盡管有大量證據(jù)支持中性粒細(xì)胞參與各種自身免疫和自身炎癥疾病，如本綜述所述，但很少有專門針對(duì)中性粒細(xì)胞失調(diào)的治療策略。目前用于一系列疾病的幾種疾病緩解藥物可能會(huì)直接或間接地廣泛改變嗜中性粒細(xì)胞的功能。這些包括中和細(xì)胞因子的抗體，如 TNF、IL-17 和 G-CSF，以及其他促炎分子，如 C5a，它們可以抑制嗜中性粒細(xì)胞的趨化性和/或激活。
過(guò)去十年中越來(lái)越多的證據(jù)支持中性粒細(xì)胞在各種炎癥條件下的重要作用。它們通過(guò)攻擊組織、創(chuàng)造炎癥環(huán)境和形成新表位，在引發(fā)和維持自身免疫性疾病方面發(fā)揮著核心作用。此外，現(xiàn)在越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到中性粒細(xì)胞比以前認(rèn)為的更加多樣化和功能不同，并且在健康和疾病中特定中性粒細(xì)胞狀態(tài)的定義將是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。由于中性粒細(xì)胞耗竭策略在大多數(shù)人類條件下是不可行的，這挑戰(zhàn)了該領(lǐng)域?qū)Ｗ⒂趯ふ铱梢栽谥委熎陂g有效靶向的致病細(xì)胞亞群。這將繼續(xù)通過(guò)各種單細(xì)胞技術(shù)、成像系統(tǒng)和質(zhì)譜細(xì)胞術(shù)的進(jìn)步來(lái)實(shí)現(xiàn)，這允許以更高的分辨率對(duì)患者和疾病模型進(jìn)行研究。中性粒細(xì)胞生物學(xué)研究也促進(jìn)了我們對(duì)性別、年齡和遺傳差異如何影響疾病風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的理解。未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于進(jìn)一步闡明中性粒細(xì)胞在特定疾病中的作用（疾病起始與其他因素引起的繼發(fā)性失調(diào)）。希望中性粒細(xì)胞生物學(xué)的最新進(jìn)展將導(dǎo)致越來(lái)越多的新治療策略使患者受益。
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