轉(zhuǎn)移性 CRPC 的全身治療

盡管持續(xù)抑制睪酮，但用 ADT 治療的 PCa 實(shí)際上不可避免地會(huì)隨著時(shí)間的推移而進(jìn)展，這種狀態(tài)稱為 CRPC。幾項(xiàng)試驗(yàn)探討了化療、NHA 和放射性藥物在 CRPC 環(huán)境中的作用。

多西紫杉醇

2004 年，第一種在這種情況下顯示可延長生命的藥物是多西紫杉醇，當(dāng)以75 mg/m 2的劑量以3周為周期（50 mg/m 2每 2 周一次也是可行的，并且與 3 周一次給藥相比，中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率較低 [ 34 ]）。從那時(shí)起，現(xiàn)在臨床常規(guī)使用的其他幾種延長生命的藥物取得了顯著進(jìn)展。

阿比特龍

抑制雄激素合成的阿比特龍首次顯示，與安慰劑相比，以前接受過多西紫杉醇治療的患者的生存期延長了約 4 個(gè)月的顯著 OS 獲益（14.8 個(gè)月對(duì)安慰劑的 10.9 個(gè)月）[ 35 ]每天 1,000 毫克與每天 10 毫克潑尼松聯(lián)合使用。在癥狀負(fù)擔(dān)低且既往未接受過化療的患者中，2013 年首次報(bào)告 PFS 獲益，從安慰劑組的 8.3 個(gè)月增加到阿比特龍組的 16.5 個(gè)月。該研究的最終分析還記錄了該患者群體的 OS 獲益，從 30.3 個(gè)月增加到 34.7 個(gè)月。

恩雜魯胺

恩雜魯胺是一種有效的雄激素受體拮抗劑，還在 AFFIRM 和 PREVAIL 試驗(yàn)中以每天 160 毫克的劑量在化療后和化療前環(huán)境中進(jìn)行了評(píng)估。與多西他賽后的安慰劑相比，它被證明可將 OS 延長 13.6 至 18.4 個(gè)月 [ 38 ]，并且在先前未接受過多西他賽治療的輕度癥狀患者中，OS 也顯著改善，HR 為 0.77。雖然療效相似，但阿比特龍和恩雜魯胺的副作用特征彼此不同。肝功能異常和鹽皮質(zhì)激素相關(guān)的副作用（例如體液潴留和低鉀血癥）已被證明是阿比特龍最重要的不良事件。然而，對(duì)于恩雜魯胺，已經(jīng)報(bào)道了神經(jīng)系統(tǒng)副作用，例如疲勞、跌倒和癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加。

卡巴他賽

卡巴他賽是一種紫杉烷類藥物，旨在克服多西紫杉醇耐藥性，在 TROPIC 試驗(yàn)中首次被證明可以改善轉(zhuǎn)移性 CRPC (mCRPC) 患者的生存期 [ 41 ]。在多西紫杉醇治療期間或之后出現(xiàn)進(jìn)展的患者被隨機(jī)分配至卡巴他賽 25 mg/m 2聯(lián)合強(qiáng)的松 10 mg 每日或米托蒽醌 12 mg/m 2每 3 周一次。與米托蒽醌相比，卡巴他賽的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，HR 為 0.7。腹瀉和中性粒細(xì)胞減少在卡巴他賽組更常見，3 級(jí)中性粒細(xì)胞減少率為 82%，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少率為 8%。隨后，在 PROSELICA 試驗(yàn)中以 20 mg/m 2的降低劑量對(duì)卡巴他賽進(jìn)行了測試[ 42]. OS 的非劣效性顯示不良事件少于 25 mg/m 2，這使得較低劑量的卡巴他賽成為有價(jià)值的替代方案，特別是對(duì)于被認(rèn)為感染并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。

放射性藥物

放射性核素也已確立為 CRPC 的新治療原則。Radium-223 dichloride 是一種 α 粒子發(fā)射體和一種尋骨鈣模擬物，可選擇性地結(jié)合到高骨轉(zhuǎn)換區(qū)域并局部進(jìn)行高能 α 輻射。在 ALSYMPCA研究中，鐳 223 與安慰劑在已經(jīng)接受或拒絕多西紫杉醇化療的 CRPC 患者中進(jìn)行了比較。以每 4 周為間隔進(jìn)行了 6 個(gè)周期。由于骨髓抑制和腹瀉是最重要的副作用，與安慰劑相比，鐳 223 顯著改善了 OS（14.9 個(gè)月對(duì) 11.3 個(gè)月）和所有次要終點(diǎn)，例如首次骨骼事件的時(shí)間以及 PSA 和堿性磷酸酶的反應(yīng)率水平。在 ERA 223 研究中，對(duì) mCRPC 患者使用醋酸阿比特龍加潑尼松或潑尼松龍和鐳 223 的同時(shí)治療進(jìn)行了評(píng)估，這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 3 期試驗(yàn) . 在阿比特龍中添加鐳 223 并未改善有癥狀的骨骼無事件生存期（HR 1.122，95% CI 0.917–1.374），并且與安慰劑相比骨折頻率增加相關(guān)。

177-Lutetium-PSMA-617 是一種放射性標(biāo)記的小分子結(jié)合 PSMA，可提供 β 輻射。在多西他賽治療后的 mCRPC 患者中比較177镥-PSMA 與卡巴他賽 20 mg/m 2的隨機(jī) II 期試驗(yàn)的初步結(jié)果在 2020 年 ASCO 年會(huì)上公布。如果患者具有高 PSMA 表達(dá)并且在額外的氟脫氧葡萄糖 PET/CT 掃描中沒有不一致的疾病，則他們有資格接受治療。初步結(jié)果顯示177 lutetium-PSMA 具有更高的 PSA 反應(yīng)和更長的 PFS。最后，VISION 試驗(yàn)是一項(xiàng)國際性、開放標(biāo)簽的 III 期試驗(yàn)，評(píng)估了177以前接受過至少 1 種 NHA 和 1 種或 2 種紫杉烷方案治療且68 Ga-PSMA-11 PET-CT 掃描呈陽性的 mCRPC 患者中使用镥-PSMA [ 46 ]。這些患者被隨機(jī)分配接受177镥-PSMA 加方案允許的 SOC 或單獨(dú)接受 SOC。協(xié)議允許的 SOC 不包括化學(xué)療法、免疫療法、鐳 223 和研究藥物。共有 831 名患者被隨機(jī)分組。在中位隨訪 20.9 個(gè)月的情況下，177镥-PSMA 加 SOC 與單獨(dú)使用 SOC 相比顯著延長了 OS（中位時(shí)間，15.3 與 11.3 個(gè)月；死亡 HR，0.62；95% CI，0.52-0.74），而且，a證明了另一個(gè)共同主要終點(diǎn) rPFS 的顯著改善（8.7 個(gè)月與 3.4 個(gè)月，HR 0.4，95% CI 0.29–0.57）。

免疫療法

雖然常規(guī)用于其他泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤類型，如腎癌和膀胱癌，但免疫治療方法迄今為止在 mCRPC 中的表現(xiàn)相當(dāng)令人失望。Pembrolizumab 是一種抗 PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在 II 期 Keynote 199 中進(jìn)行了研究在已經(jīng)接受過多西紫杉醇和一種或多種內(nèi)分泌治療的 CRPC 患者中進(jìn)行的研究?；顒?dòng)適中，客觀反應(yīng)率約為 5%，PD-L1 表達(dá)、DNA 損傷反應(yīng)和修復(fù)基因突變均與反應(yīng)明顯相關(guān)。對(duì)于表現(xiàn)出高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性表型的患者，治療可能更有希望，這種表型發(fā)生在大約 3% 的晚期 PCa 病例中。據(jù)報(bào)道，這些患者接受帕博利珠單抗治療后，反應(yīng)率 >50% 且反應(yīng)持久[ 48-50 ]。其他免疫治療策略，如 PSMA 定向雙特異性 T 細(xì)胞接合器，目前正在 CRPC 環(huán)境中進(jìn)行研究 (NCT03792841)。

靶向治療

近年來，在 CRPC 中也開發(fā)了分子靶向方法。HRR 相關(guān)基因的有害改變通常與 PCa 的侵襲性表型有關(guān)，但也可能傳達(dá)對(duì)聚腺苷二磷酸核糖 (PARP) 抑制劑治療的敏感性。深刻 試驗(yàn)將接受 NHA 治療進(jìn)展的 mCRPC 患者隨機(jī)分配至 PARP 抑制劑奧拉帕尼或患者之前未接受過的其他 NHA?；颊弑仨氃谂c HRR 相關(guān)的基因中有至少 1 個(gè)改變，例如 BRCA 1/2、ATM、PALB2、CHEK 1/2 或其他。當(dāng)接受奧拉帕尼治療時(shí)，攜帶 BRCA 1/2 或 ATM 突變的患者組的 OS 顯著延長（19.1 個(gè)月與 14.7 個(gè)月），而具有所有其他基因改變的患者組沒有差異 . 因此，除了 BRCA 1/2 畸變之外，定義預(yù)測對(duì) PARPi 反應(yīng)的其他遺傳改變?nèi)匀皇且粋€(gè)持續(xù)不確定的問題。接受奧拉帕尼治療的患者的主要毒性作用是貧血和惡心。然而，鑒于 CARD 試驗(yàn)結(jié)果（與另一種 NHA 相比，卡巴他賽的 OS 有所改善），現(xiàn)在不推薦為對(duì)照組選擇另一種 NHA，因此應(yīng)謹(jǐn)慎考慮這些結(jié)果。PCa 免疫療法和靶向療法的一個(gè)前進(jìn)方向可能是測試不同的聯(lián)合治療（例如，NHA 與 PARP 抑制劑或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑或抗 PD-L1 抗體），目前有幾項(xiàng)試驗(yàn)正在招募中。

最佳治療順序

雖然各種研究表明不同的新藥對(duì) OS 有好處，但直接比較不同的延長壽命藥物的試驗(yàn)在很大程度上是缺失的。關(guān)于最佳治療順序的數(shù)據(jù)也很有限。到目前為止，來自不同試驗(yàn)的證據(jù)表明 2 個(gè) NHA 的直接順序可能顯示出有限的療效。柏拉圖審判 [ 54] 將使用恩雜魯胺取得進(jìn)展的患者隨機(jī)分配接受阿比特龍治療或阿比特龍與繼續(xù)使用恩雜魯胺的組合。反應(yīng)率沒有差異，PSA 反應(yīng)令人失望，只有 2% 的患者有記錄。對(duì)于阿比特龍后恩雜魯胺的序列，反應(yīng)率增加到 20%，但仍然令人失望，并且在選擇對(duì)初始阿比特龍反應(yīng)良好（≥24 周）的患者中觀察到這種效果。CARD 試驗(yàn)將之前接受多西他賽和 NHA 治療的患者隨機(jī)分配至卡巴他賽 25 mg/m 2或其他 NHA?？ò退惖?PFS 和 OS 明顯優(yōu)于阿比特龍或恩雜魯胺，卡巴他賽的 PSA 反應(yīng)≥50%（卡巴他賽和 NHA 分別為 35.7% 和 13.5%）?？紤]到過去幾年發(fā)生的顯著發(fā)展并改變了 mHSPC 的治療，確定 CRPC 的最佳治療順序變得更加困難。多西紫杉醇、阿比特龍、恩雜魯胺和阿帕魯胺現(xiàn)在都在 mHSPC 中起作用。以前的治療、CRPC 疾病出現(xiàn)的時(shí)間、潛在的分子改變和個(gè)體合并癥以及患者特征都必須考慮，以確定個(gè)體患者的最佳治療和藥物順序。

放射治療對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的作用

De novo mHSPC：原發(fā)腫瘤的照射

雖然對(duì)轉(zhuǎn)移性癌癥進(jìn)行全身治療是標(biāo)準(zhǔn)做法，但增加對(duì)原發(fā)腫瘤的治療以試圖提高生存率的概念正在增長，并已被證明對(duì)其他惡性腫瘤有效 [ 57 - 60]. 對(duì)于新發(fā) mHSPC 患者，第一個(gè)評(píng)估該問題的隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)是 HORRAD 試驗(yàn)。隨訪 47 個(gè)月后，未發(fā)現(xiàn)通過對(duì)原發(fā)灶增加局部放療（70 Gy，35 次）對(duì) OS 有任何好處。然而，這項(xiàng)研究的樣本量很小，大多數(shù)患者都表現(xiàn)出大量疾病。一項(xiàng)計(jì)劃外亞組分析顯示，與骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量在 5 個(gè)或以上的患者相比，骨轉(zhuǎn)移灶少于 5 個(gè)的患者有生存改善的趨勢(shì)，這導(dǎo)致了低疾病負(fù)擔(dān)患者可能受益于原發(fā)性腫瘤治療的假設(shè)。這一假設(shè)得到了該領(lǐng)域發(fā)表的第二項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果的證實(shí)，即 STAMPEDE 臂 H . 在這項(xiàng) III 期試驗(yàn)中，新診斷的轉(zhuǎn)移性 PCa 患者被隨機(jī)分配接受僅 SOC（ADT 或 ADT + 多西紫杉醇）和 SOC + 前列腺外照射放療。雖然局部治療并未改善整個(gè)人群的 OS，但它確實(shí)顯示出低轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者的差異（預(yù)先指定的亞組分析），放療組和對(duì)照組的 3 年 OS 分別為 81% 和 73%（HR 0.68 , 95% CI 0.52–0.90)（轉(zhuǎn)移負(fù)荷根據(jù) CHAARTED 試驗(yàn) 定義）。HORRAD 和 STAMPEDE 試驗(yàn)的匯總結(jié)果分析證實(shí)，前列腺放療僅在骨轉(zhuǎn)移 <5 的男性中有 OS 改善（3 年 OS 改善 7%，HR = 1.47，95% CI 1.11–1.94）[ 64]. 對(duì) STAMPEDE 試驗(yàn)的探索性分析表明，在沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或只有非區(qū)域淋巴結(jié)的骨轉(zhuǎn)移為 3 個(gè)或更少的患者中，增加前列腺放療的益處 [ 5]. 綜上所述，這些數(shù)據(jù)支持對(duì)疾病負(fù)擔(dān)較低的新發(fā) mHSPC 使用局部放療，以嘗試改善 OS。然而，仍然建議采取謹(jǐn)慎的方法，因?yàn)閷⑦@些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于更新的成像技術(shù)（例如 PSMA PET-CT）可用的環(huán)境可能會(huì)出現(xiàn)問題，因?yàn)槟壳氨粴w類為具有低轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)的男性可能會(huì)被重新歸類為具有更多的轉(zhuǎn)移。此外，術(shù)語“局部消融治療”還包括根治性前列腺切除術(shù)，在目前招募的 SWOG 1802 試驗(yàn) (NCT03678025) 的結(jié)果公布之前，這種治療策略在這種情況下仍未得到證實(shí)。最后，

雖然對(duì)新診斷的低體積轉(zhuǎn)移性 PCa 患者進(jìn)行原發(fā)腫瘤照射的生存獲益已得到證實(shí) ，但正在評(píng)估消融放療對(duì)同步轉(zhuǎn)移的作用。SABR-COMET II 期試驗(yàn)將不同腫瘤類型的轉(zhuǎn)移性患者隨機(jī)分為 SOC 治療（第 1 組）和 SOC 加立體定向消融放療 (SABR)（第 2 組），其中 16.2% 的患者為 PCa 患者。中位隨訪 51 個(gè)月后，第 1 組的 5 年 OS 率為 17.7%（95% CI，6%–34%），而第 2 組為 42.3%（95% CI，28%–56%；分層對(duì)數(shù)秩p = 0.006) [ 65]. 雖然正在進(jìn)行的研究（STAMPEDE、PEACE VI 和PLATON）的完成將幫助我們更好地了解局部消融放療對(duì)所有疾病部位的作用，但專家共識(shí)小組報(bào)告已經(jīng)支持這種治療策略.

少發(fā)患者

大約 30% 的患者在局部 PCa 的根治性治療后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā) [ 68 ]。新的影像學(xué)技術(shù)（全身 MRI 和 PET-CT）使醫(yī)生能夠在低 PSA 水平下檢測肉眼可見的疾病復(fù)發(fā)部位，淋巴結(jié)通常沒有 >3 個(gè)病灶，很少有骨病灶。這些轉(zhuǎn)移瘤被認(rèn)為像原發(fā)性腫瘤一樣起作用，并且能夠播種和形成新的轉(zhuǎn)移瘤 。如果是這樣，通過轉(zhuǎn)移導(dǎo)向療法 (MDT)（手術(shù)切除或放射療法）治療這些少數(shù)轉(zhuǎn)移可以延遲全身治療的使用并減少相關(guān)毒性 [ 71 ]]. 兩項(xiàng)基于回顧性系列的系統(tǒng)評(píng)價(jià)闡述了 MDT 的作用，表明半數(shù)患者在放療后 1-3 年無進(jìn)展且毒性較低。到目前為止，已經(jīng)發(fā)表了四項(xiàng)探索 MDT 在這種情況下的作用的前瞻性試驗(yàn)。

第一項(xiàng)試驗(yàn) STOMP 是一項(xiàng) II 期試驗(yàn)，在少復(fù)發(fā)患者（膽堿 PET-CT 顯示 3 個(gè)或更少的顱外轉(zhuǎn)移病灶）中比較 MDT 與監(jiān)測。在接受 MDT 治療（21 個(gè)月與 13 個(gè)月）且毒性非常可接受（無 2-5 級(jí)毒性事件）的患者中，證明了無 ADT 生存期的益處 [ 74 ]。第二項(xiàng)名為 POPSTAR 的試驗(yàn)是一項(xiàng) I 期試驗(yàn)，評(píng)估使用 20 Gy 的單次立體定向體部放射治療 (SBRT) 治療少發(fā)復(fù)發(fā)患者的可行性和耐受性 。兩個(gè)終點(diǎn)都達(dá)到了，97% 的患者接受了規(guī)定的治療，只有 3% 的患者出現(xiàn)了 3 級(jí)毒性。第三項(xiàng)研究由 Kneebone 等人提出。誰進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、單中心研究、基于 PSMA 的 MDT 試驗(yàn)。他們證明了治療病變的局部控制率高，毒性非?？山邮?，但遠(yuǎn)距離失敗率高。最后，ORIOLE 試驗(yàn)的結(jié)果，這是一項(xiàng) II 期多中心隨機(jī)研究，在寡轉(zhuǎn)移性激素敏感患者中比較觀察與 SBRT ，證實(shí)了這些結(jié)果，表明 SBRT 組的生化 PFS 有所改善，副作用很?。o >2 級(jí)毒性）。然而，MDT 策略尚未證明明確的 OS，在此之前，在少發(fā)患者中使用 MDT 很難被定義為新的 SOC。盡管如此，專家們還是提倡這種 MDT 策略，在這種情況下，64% 的晚期前列腺癌共識(shí)會(huì)議小組成員投票贊成轉(zhuǎn)移灶的局部消融治療伴或不伴全身治療 ]。

寡進(jìn)展患者

正在研究一線全身治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性 PCa 患者的 MDT 問題。這種治療方法背后的基本原理如下：進(jìn)展部位的 SABR 可以刪除對(duì)當(dāng)前全身治療無反應(yīng)的克隆，并因此推遲二線全身治療的啟動(dòng) [ 78 ]。就目前而言，寡轉(zhuǎn)移性 CRPC 中SABR的唯一可用數(shù)據(jù)來自回顧性研究 [ 79-81 ]。他們?cè)谑褂?SABR 改善 PFS 方面顯示出有希望的結(jié)果。前瞻性試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT02685497、NCT03556904、NCT03503344、NCT03449719），其結(jié)果肯定會(huì)幫助醫(yī)生更好地描述這種方法。

結(jié)論

隨著多種新藥的批準(zhǔn)，轉(zhuǎn)移性 PCa 的管理在過去幾年中發(fā)展迅速，從而擴(kuò)大了這些患者的治療選擇。對(duì)這些藥物進(jìn)行排序和組合以延遲耐藥性、降低毒性和改善 OS 的最佳和有效方法仍然未知。轉(zhuǎn)移性 PCa 患者的護(hù)理具有挑戰(zhàn)性，應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、放射腫瘤學(xué)家、泌尿科醫(yī)生、放射學(xué)專家和核醫(yī)學(xué)專家）參與，以確?；颊咴诓煌闹委煼桨钢蝎@得最佳護(hù)理。與患者的討論至關(guān)重要，在個(gè)別患者的特定情況下權(quán)衡不同策略的利弊。最后，一旦患者接受某種治療，就必須仔細(xì)監(jiān)測與治療相關(guān)的不良事件以及患者報(bào)告的結(jié)果，以便更好地了解并減輕 PCa 管理的治療負(fù)擔(dān)。正在進(jìn)行的和未來的研究肯定不僅有助于確定最佳治療順序，而且有助于更好地為轉(zhuǎn)移性 PCa 患者制定個(gè)體化治療策略。