很多人在問(wèn)Nature發(fā)的熊去氧膽酸治療新冠的那個(gè)文章，簡(jiǎn)單說(shuō)一下。

1.新冠病毒入侵宿主細(xì)胞的主要方式是，通過(guò)它的S蛋白和宿主細(xì)胞表面的受體ACE2結(jié)合，然后就連上了，就像一把鑰匙開(kāi)一把鎖一樣。

2. ACE2在人體多種組織的細(xì)胞上都有表達(dá)，但是表達(dá)水平有較大差異。2020年就有研究發(fā)現(xiàn)，ACE2在肝內(nèi)膽管細(xì)胞的表達(dá)很低，而在肝外膽管很高（圖1）。研究人員猜測(cè)，肝外和肝內(nèi)膽管細(xì)胞之間的差異可能是體內(nèi)環(huán)境因素造成的，這個(gè)因素有可能是——膽汁酸。

而膽汁酸的受體，也叫做法尼醇X受體（farnesoid X receptor, FXR），記住這個(gè)詞。

3. 后來(lái)又有研究表明，一些新冠病毒感染者較高的ACE2表達(dá)水平，也和更高的住院風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。所以研究人員想，如果敲低細(xì)胞的ACE2表達(dá)水平，是否可以降低感染風(fēng)險(xiǎn)？結(jié)合上面幾點(diǎn)，研究人員希望通過(guò)對(duì)FXR的作用，調(diào)節(jié)ACE2的表達(dá)水平，而用于治療原發(fā)性膽汁膽管炎和膽囊膽固醇結(jié)石的藥物——熊去氧膽酸以及ZGG（Z-Guggulsterone，一種FXR拮抗劑），可以抑制FXR以調(diào)節(jié)ACE2的表達(dá)（圖2）。

4. 理論是否正確，還需要實(shí)驗(yàn)證實(shí)。先從細(xì)胞實(shí)驗(yàn)做起，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暴露于熊去氧膽酸的細(xì)胞，更不容易被感染（圖3，紅色部分為新冠病毒S蛋白）。

5. 做完細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，再做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。小鼠和敘利亞倉(cāng)鼠的實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)熊去氧膽酸治療的動(dòng)物，它們的ACE2表達(dá)水平較低，并且不太可能被同窩已經(jīng)感染新冠病毒的動(dòng)物感染（圖4）。

6. 接下來(lái)是從動(dòng)物到人，先從人體器官開(kāi)始做（ex vivo）。一只肺暴露于熊去氧膽酸，另外一只肺沒(méi)有暴露，發(fā)現(xiàn)前者的ACE2表達(dá)水平降低，新冠病毒的感染水平也比較低（圖5）

7. 再進(jìn)一步就是臨床研究了。研究人員招募了8名志愿者，他們?cè)诜眯苋パ跄懰岷?，鼻道?nèi)的ACE2水平下降。最后，研究人員招募了一組感染了新冠的肝病患者，總共186名，根據(jù)年齡、性別和基礎(chǔ)病情況進(jìn)行匹配分組，155人沒(méi)有服用熊去氧膽酸，31人服用熊去氧膽酸。

研究結(jié)果表明，服用過(guò)熊去氧膽酸的肝病患者，新冠重癥的風(fēng)險(xiǎn)更低（圖6）。

8. 這其實(shí)是很有教科書(shū)意義的研究路線，值得參考，研究人員確認(rèn)了FXR在調(diào)節(jié)ACE2表達(dá)方面的新功能，并提供從細(xì)胞學(xué)到動(dòng)物再到臨床的證據(jù)表明，調(diào)節(jié)這個(gè)通路可能有助于控制新冠病毒感染，為未來(lái)的臨床試驗(yàn)提供支持。

另外說(shuō)一下。和之前一些單抗藥物不同，單抗藥物作用于病毒，而熊去氧膽酸作用于宿主細(xì)胞，這也大大減少了耐藥的可能，不太會(huì)受到變異體影響。但是缺點(diǎn)是ACE2受體在人體內(nèi)有復(fù)雜的生理作用，是否會(huì)引起其他的不良反應(yīng)還需要進(jìn)一步研究。

9. 這項(xiàng)研究表明將來(lái)有可能通過(guò)一種廉價(jià)的藥物去控制新冠感染（熊去氧膽酸早就過(guò)了專(zhuān)利期了），但是在過(guò)去兩年當(dāng)中，全球曾經(jīng)有眾多藥物表現(xiàn)過(guò)這種可能，但最終很多都在嚴(yán)格設(shè)計(jì)的3期臨床試驗(yàn)當(dāng)中折戟沉沙了。因此一些媒體說(shuō)的「重磅！找到終結(jié)新冠的藥了」屬于夸大其詞，我們還需要很多研究予以證實(shí)。

最后補(bǔ)充一點(diǎn)可能很多人想問(wèn)的，現(xiàn)在的熊去氧膽酸基本都是人工合成的，非常便宜，不需要傷害熊。

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