HER2陽性乳腺癌約占中國乳腺癌患者的20～30%，其侵襲性強，預(yù)后差。體內(nèi)外研究表明，在乳腺癌細胞中HER2過表達與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的上調(diào)相關(guān)。臨床前研究表明，HER2信號可正向調(diào)節(jié)VEGF的表達。在臨床上也發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者樣本中HER2過表達與VEGF過表達顯著相關(guān)。上述研究提示，HER2過表達的乳腺癌的不良預(yù)后和侵襲性，可能在一定程度歸因于腫瘤血管生成的增加。因此從生物學(xué)角度來說，同時抑制HER2和VEGF的聯(lián)合治療策略用于HER2陽性乳腺癌的治療可能是有效新策略。

AVEREL研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽作為一線治療，增加了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進展生存期（PFS）（BTH vs TH：16.5m vs 13.7m，HR=0.82，P=0.0775）。這提示抗VEGF與抗HER2（貝伐單抗聯(lián)合曲妥珠單抗）聯(lián)合用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療中具有不錯的前景。而對于既往接受過曲妥珠單抗治療失敗的患者，一項Ⅱ期單臂探索性研究顯示，拉帕替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的12周PFS率為69.2％，中位PFS為24.7周，該研究達到主要研究終點。因此抗血管生成藥物聯(lián)合抗HER2小分子靶向抑制劑用于既往曲妥珠單抗治療失敗的患者，也是可行的，不過需要在未來的研究中進一步探索其療效和安全性。

吡咯替尼是一個全新的以表皮生長因子受體（EGFR），HER1、HER2和HER4為靶點的小分子酪氨酸激酶不可逆抑制劑。與HER2大分子曲妥珠單抗相比，其作用位點不同，這使得在既往使用過曲妥珠單抗失敗的受試者中，吡咯替尼很可能仍然有效。PHENIX研究顯示，吡咯替尼+卡培他濱組ORR為68.6%，CR患者占比6.5%，CBR為76.8%，mPFS為11.1月。PHOEBE研究顯示，相較于安慰劑組，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可以顯著延長患者PFS（研究者評估：11.0 vs 5.6個月，HR=0.42，P＜0.0001），吡咯替尼組1年P(guān)FS率約為45%，ORR為67%，CBR為73%。

安羅替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制VEGFR、FGFR、c-KIT、c-MET和RET。相比貝伐珠單抗，安羅替尼能夠同時抑制血管形成相關(guān)的三條信號通路，全面阻斷腫瘤血管新生。此外有研究顯示安羅替尼可以通過抑制TGF-β1信號通路，克服貝伐珠單抗引起的耐藥，抑制腫瘤細胞遷移。同時安羅替尼能調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，通過刺激固有免疫，顯著增加腫瘤NK細胞和APC浸潤；通過抑制PD-L1的表達，抑制FoxP3+Treg細胞的聚集，促進CD8+T細胞的激活，抑制免疫逃逸，抑制腫瘤生長。一項Ⅱ期單臂研究顯示，安羅替尼單藥用于既往經(jīng)過治療的轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌的ORR為15.38%，DCR為80.77%，中位PFS為5.22個月，3-4級不良事件主要為高血壓（26.92%）、手足綜合征（3.85%），未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡事件。安羅替尼在顯示良好療效的同時，不良反應(yīng)輕微。

在2022圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）年會上，由四川大學(xué)華西醫(yī)院乳腺疾病中心副主任羅婷教授牽頭發(fā)起的ChiCTR2100045962研究入選大會壁報交流。該研究是一項安羅替尼聯(lián)合吡咯替尼和卡培他濱治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期研究。主要入組標準為：病理檢測證實的 HER2 陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌；使用曲妥珠單抗治療后或治療中出現(xiàn)疾病進展，或無法接受曲妥珠單抗治療者；既往使用過紫杉類藥物；復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移階段使用的化療線數(shù)≤2線；ECOG評分0-2；依據(jù) RECIST1.1 標準，至少有一個可測量病灶存在。研究總體分為兩個階段，第一階段為劑量探索階段，欲確定安羅替尼聯(lián)合用藥的最佳劑量及聯(lián)合用藥的安全性、耐受性；第二階段為擴展樣本量階段，欲探索聯(lián)合用藥的有效性。整體研究設(shè)計如下：

在“3+3”劑量探索階段，擬納入12例受試者。其中吡咯替尼和卡培他濱的固定劑量分別為400mg qd和1000 mg/m²bid。安羅替尼起始劑量為10mg qd，然后根據(jù)DLTs的發(fā)生情況判斷是否遞增至12mg qd或遞減至8mg qd。Ⅰb期研究的主要終點是劑量限制毒性（DLTs）、最大耐受劑量（MTD）、推薦的2期劑量（RP2D）、安全性和療效。Ⅱ期研究是劑量擴展隊列，擬納入26例受試者，給予安羅替尼（RP2D）聯(lián)合吡咯替尼（400mg qd）及卡培他濱（1000 mg/m²bid）治療直至疾病進展或不可耐受。Ⅱ期研究的主要終點是研究者評估的一年P(guān)FS率，次要終點包括PFS、ORR、臨床受益率（CBR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量及安全性。

該研究是國內(nèi)外首個將安羅替尼聯(lián)合吡咯替尼和卡培他濱用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究，研究設(shè)計更具有針對中國患者的臨床指導(dǎo)價值，研究結(jié)果有望為既往曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌提供新的治療選擇。