骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis, OA）是一種嚴重的疾病。目前還沒有改善病情的OA藥物獲得批準，唯一的選擇是緩解癥狀，關(guān)節(jié)置換術(shù)可用于終末期OA。二甲雙胍是一種安全、耐受性良好的口服雙胍類藥物，廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的一線治療。除了抗高血糖作用外，二甲雙胍的臨床益處已在其他許多疾病中得到證實，如癌癥的治療和預(yù)防、心血管保護和其他與衰老相關(guān)的退行性疾病。

腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）是能量平衡和代謝的主要調(diào)節(jié)因子。通過AMPK催化α亞基（AMPKα1）中特定蘇氨酸的磷酸化來評估，在人和小鼠膝關(guān)節(jié)OA軟骨中均觀察到AMPK的活性降低。最近的證據(jù)表明，二甲雙胍作為AMPK激活劑，是OA潛在的改善病情藥物。

動物研究表明二甲雙胍通過其抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和軟骨保護機制在OA中具有多種作用。胃內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)二甲雙胍給藥，顯示其可減輕關(guān)節(jié)軟骨退化，并通過激活A(yù)MPK調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)行為?？诜纂p胍還通過調(diào)節(jié)AMPK和雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）信號通路，有效緩解軟骨退化和衰老。

二甲雙胍還抑制一氧化氮的釋放，來自小鼠股骨頭軟骨外植體的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）3和MMP13對白細胞介素（IL）-1β和腫瘤壞死因子α的破壞作出反應(yīng)。二甲雙胍刺激的脂肪組織來源人間充質(zhì)干細胞（adipose tissue-derived human mesenchymal stem cell, Ad-hMSC）的使用已顯示出通過免疫調(diào)節(jié)的抗損傷和軟骨保護作用，二甲雙胍通過刺激sirtuin 3、PINK1和Parkin信號通路抑制IL-1β誘導(dǎo)的氧化和OA樣炎癥改變，突出了二甲雙胍介導(dǎo)的線粒體自噬在OA中的潛在用途。

人類研究進一步表明二甲雙胍在OA中的臨床應(yīng)用。2018年，一項包括968名OA和糖尿病患者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用COX-2抑制劑相比，聯(lián)合服用COX-2抑制劑和二甲雙胍可在10年內(nèi)降低26%的關(guān)節(jié)置換風(fēng)險。在2019年的另一項前瞻性隊列研究中，在骨關(guān)節(jié)炎倡議中納入了818名肥胖和膝關(guān)節(jié)OA患者，該研究表明，二甲雙胍的使用與4年內(nèi)膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)軟骨體積損失率顯著降低，以及6年內(nèi)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)風(fēng)險降低趨勢不顯著相關(guān)。2022年，一項包括13706名常規(guī)二甲雙胍使用者和非使用者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)二甲雙胍使用者的關(guān)節(jié)置換風(fēng)險比非使用者低19%，具有量效關(guān)系。

2014年初的一項隨機試驗測試了二甲雙胍治療膝關(guān)節(jié)OA的臨床有效性；研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用美洛昔康相比，聯(lián)用二甲雙胍和美洛昔康可在12周時顯著改善膝關(guān)節(jié)疼痛和功能。然而，該試驗因樣本量小、退出率高、研究周期短以及數(shù)據(jù)管理過程不明確而受到限制。最近，有研究者提出了一項更高質(zhì)量的臨床試驗，以確定二甲雙胍對膝關(guān)節(jié)OA軟骨體積損失和癥狀的影響。

肥胖是OA的一個重要危險因素，因為對負荷的機械應(yīng)力反應(yīng)表明會抑制軟骨基質(zhì)合成，并誘導(dǎo)軟骨細胞中促炎細胞因子和降解酶的表達，從而導(dǎo)致軟骨基質(zhì)損傷和軟骨下骨重塑。此外，超重和肥胖患者的脂肪組織已被證明會釋放大量脂肪因子；血清和滑液中高水平的脂肪因子已被證明會破壞軟骨細胞、滑膜成纖維細胞和成骨細胞。由于具有減肥效果以及調(diào)節(jié)炎癥的獨特作用，進一步支持二甲雙胍在治療和預(yù)防OA中的潛在作用。

莫納什大學(xué)的Lim等系統(tǒng)回顧了二甲雙胍在OA中潛在作用的臨床前和人類研究證據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)的證據(jù)一致支持二甲雙胍在軟骨保護、免疫調(diào)節(jié)和鎮(zhèn)痛方面的有益作用，特別是對膝關(guān)節(jié)OA。他們還證實，這些有益作用主要由AMPK激活和參與代謝的關(guān)鍵下游酶以及調(diào)節(jié)基因表達的轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)。Zhang等使用兩個二甲雙胍靶點（AMPK和GDF-15）作為二甲雙胍指標進行了一項雙樣本孟德爾隨機化研究，以提供二甲雙胍對OA作用的因果證據(jù)。他們得出結(jié)論，遺傳預(yù)測的AMPK水平與髖關(guān)節(jié)OA呈負相關(guān)，但與膝關(guān)節(jié)OA無關(guān)；同樣，更高水平的遺傳預(yù)測GDF-15降低了髖關(guān)節(jié)OA的風(fēng)險，但不降低膝關(guān)節(jié)OA的風(fēng)險。這些結(jié)果為二甲雙胍降低OA風(fēng)險的作用提供了遺傳線索。

盡管我們對二甲雙胍在OA中的作用機制有了更好的理解，但仍有必要進行高質(zhì)量、隨機、安慰劑對照試驗，并采用嚴格的方法，以證明二甲雙胍是否可以作為OA的改善病情藥物。未來的試驗面臨挑戰(zhàn)。首先，肥胖和OA通常同時存在；在不考慮其減肥效果的情況下，很難單獨區(qū)分二甲雙胍對OA的影響。根據(jù)個體的健身目標或健康需求，改變生活方式（如健康飲食和鍛煉）也可能導(dǎo)致與二甲雙胍使用無關(guān)的體重減輕。因此，研究人員應(yīng)選擇體重指數(shù)正常的OA參與者，或在整個研究期間監(jiān)測體重并在數(shù)據(jù)分析中控制體重。此外，飲食攝入和體力活動的改變應(yīng)作為混雜因素進行測量和控制。

其次，應(yīng)考慮二甲雙胍的適當(dāng)劑量，特別是如果試驗包括沒有糖尿病的OA患者。研究人員應(yīng)該考慮選擇較低但更安全的二甲雙胍劑量（可能會降低治療效果），還是選擇較高的劑量（可能導(dǎo)致不良事件風(fēng)險）。二甲雙胍的常見不良反應(yīng)包括低血糖、胃腸道不適和維生素B12缺乏，以及罕見但嚴重的乳酸酸中毒事件。研究人員可能會從二甲雙胍在預(yù)防糖尿病和減輕非糖尿病肥胖患者體重的試驗中得到啟示，即每天服用1.7~2.5克最大劑量二甲雙胍不會發(fā)生低血糖或乳酸酸中毒。

第三，批準的改善病情藥物，需要能夠阻止膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)間隙寬度的損失（X線平片所示），并具有緩解癥狀的益處。到目前為止，還沒有相關(guān)藥物獲得批準。建議是遵循FDA的加速審批規(guī)則，將生物標志物作為替代終點，以及中間臨床終點，然后進行上市后研究。

最后，當(dāng)藥物與疾病之間產(chǎn)生新的相互作用時，應(yīng)考慮在OA中重新使用二甲雙胍的安全責(zé)任，特別是在沒有肥胖和糖尿病的患者中使用時。

總之，臨床前和臨床研究的新證據(jù)支持二甲雙胍在治療和預(yù)防OA中的作用。未來的臨床試驗是必要的，以確認二甲雙胍作為OA中一種新的改善病情藥物的總體臨床益處。

參考文獻：Sit RWS. Metformin as a potential disease-modifying agent in osteoarthritis: the present and the future[J]. Osteoarthritis Cartilage,2022,30(11):1418-1419.